GERD/炎症
BARRETT 食管

食管癌变
贲门失弛缓症 (esophageal achalasia)
115 consecutive patients and 339 healthy controls.
诊断应用 食管测压、钡剂造影、内镜检查 方法：PCR、dot-blot等 HLA-DQ1 等位基因与 achalasia 有关. 贲门失弛缓症TNFa11 allele 、 DRB1、DQA1、
HSCR基因研究
敲除RET基因的小鼠胃肠道神经节细胞发育受到 影响，导致巨结肠的发生及多发内分泌肿瘤。
遗传病。
Hum Immunol 1997: 53: 1–11. Tissue Antigens 2000: 56: 149–153
贲门失弛缓症HLA基因表达多态性
国内研究发现汉族人贲门失弛缓症患者的HLADQB1及HLA-DRB1*15等位基因频率明显高于正常人
DQB1*0602和DRB1*15可能是白人贲门失弛缓症的 易感基因
P16基因
P16基因是重要肿瘤抑制基因 BARRET食管上皮P16表达异常参
与其癌变发生
PCNA基因
PCNA是目前反映组织细胞增殖功能的指标 过度表达是细胞增殖的重要标志 PCNA在正常食管粘膜、反流性食管炎、
Barrett食管和食管腺癌组织中表达逐渐增高
动力疾病与癌变
胃食管动力障碍
胃肠动力障碍性疾病相关基因的研究进展
胃肠动力障碍性疾病
（Disorders of gastrointestinal motility, DGIM）
• 由神经支配调节障碍导致的胃肠运动或感
觉疾病 。
• 近年来,对一些DGIM发病的分子生物学基
础进行了一些研究，有了一些新的进展。
胃食管反流病
（Gastroesophageal reflux disease, GERD）
黑人贲门失弛缓症与DQB1*0602和DRB1*15无关， 其易感基因可能是DRB1*12
中国免疫学杂志，2001 Gastroenterology. 1999
先天性巨结肠
（Hirschsprung disease， HD）
• 肠神经结细胞减少或缺乏，肠道扩张。 •出生后出现呕吐、腹胀、严重便秘、肠梗阻.
DQB1 haplotype 减少
Tissue Antigens 2000
贲门失弛缓症的易感基因与保护基因
TNFa11表达在B7-DRB1上 TNFa11是该疾病保护性基因的标志 HLA-DQ1等位基因与贲门失弛缓症有关，
是贲门失弛缓症的易感基因。 HLA alleles 与许多自体免疫病有关。 提示Achalasia是一种自体免疫病或免疫
2.GDNF 5p13.1
3.EDNRB 13q22 4.EDN3 20q13
5.SOX10 22q13 6.ECE1 1p36
7.NTN 8.SIP1
19p13 2q22
Main effect
Penetrance外显率
dominant, loss-of-function 50–72%
dominant/recessive
JAMA, 2000
Barrett’s 食管
39种特异基因（7000）在Barrett’s食管上皮细胞表达
-- 细胞周期蛋白：P1cdc47，PCM-1
-- 尿激酶-血浆纤溶酶原受体：LUCA-1/HYAL1
-- TGF-β超家族蛋白：转录因子
－ EGF家族：Amphiregulin (AR)
-- calcyclin：钙离子结合蛋白
可能机制
胚胎期神经嵴细胞分化及向肠壁内移行过程障碍 某些局部因素，如血管供血不足、炎症等损害肠
壁内神经节细胞 肠管微环境如细胞外基质蛋白改变，抑制了结肠
的胚胎发育等因素影响神经节细胞发育
Nature genetics，2002
先天性巨结肠
（Hirschsprung disease， HD）
巨结肠引起 隆起的腹部
－ integrinβ4,
Barrett MT, et al. Neoplasia, 2002
Barrett’s食管和食管腺癌
P53基因 P16基因 PCNA基因 P53、P16和PCNA基因在Barrett’s食管和食管 腺癌中的表达均增强 早期发现P53、P16和PCNA基因表达的变化， 有助于评价Barrett’s食管的预后
HSCR基因研究
• HD被认为是一种多基因病 • 目前已发现有8个基因与该疾病可能有关 • 研究较多的有：
• c-RET receptor、胶质细胞源性神经生长因子
（GDNF）、内皮素－3、内皮素－B受体基 因与HD发病关 系。
HSCR基因突变
Gene Location
1.RET 10q11.2
－ mucin： 胃的粘蛋白, 肠粘蛋白
－ 含有肠、胃、食管3种三叶草，均升高。
－Activating transcription factor 3, ATF3
－ Thyroid receptor interactor (TRIP14)
-- epidermal cell surface antigen(ESA),
unknown
recessive recessive
30–85% unknown
dominant/recessive dominant/recessive
>80 % unknown
unknown sporadic
unknown unknown
基因突变仅发现在约60％的 人，优势突变及隐性突变。
Nature genetics，2002
GERD发病有家族聚集倾向，提示GERD具有一定的遗传 因素。
通过分析GERD家族基因图谱，提示儿童重型GERD是一 种常染色体显性遗传病
GERD基因可能位于第13号染色体长臂14区 这一发现为我们理解、研究和治疗GERD提供了新的基础
或方向。 反流轻和散发的儿童GERD是否存在该基因尚不清楚。
Barrett MT, et al. Neoplasia, 2002
P53基因
P53蛋白的主要生物学作用引起细胞周期阻滞、诱导 凋亡和促进分化
P53基因的缺失和突变、功能缺失，可引起细胞恶性 增殖和抗凋亡作用，导致肿瘤的发生。
突变型P53蛋白的过度表达是恶性肿瘤最常见的基因 改变，并与肿瘤的分级程度、转移和复发等有关。