新型缓释剂型局部麻醉药的研究现状随着药剂学及工艺技术的发展，局麻药的缓释剂型及其它剂型的研究取得了显著的进步。

局麻药研究重点已转向控释制剂、靶向制剂和局麻药用途的扩展。

本文将综述局麻药微球、脂质体、水凝胶及微囊等的研究进展，并对多种新剂型的长时效特点进行了分析。

局部麻醉药(局麻药)是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物，在临床麻醉和各种急、慢性疼痛治疗中扮演着不可缺少的角色。

但是相对于临床需求，现有局麻药的作用时间均相对较短。

临床常用的通过置入导管重复给药来延长作用时间的方法存在一定的并发症，如导管阻塞、神经损伤[1]、软脊膜炎等。

因此，开发新的长效局麻药制剂成为许多研究者致力的目标。

近年来，针对局麻药在临床应用中存在的问题以及临床治疗需要缓释的长效局部麻醉制剂来缓解患者术中、术后、癌症和神经系统疾病引起的各种疼痛。

采用现代制剂技术设计了各种缓释给药系统，来延缓药物在体内的释放和吸收，旨在延长局麻药效，减少体循环吸收，减轻不良反应，从而提高药物的治疗指数[2]。

随着药剂学的发展，局麻药的缓释剂型及其它剂型的研究取得了显著的进步。

1 缓释微丸术后疼痛的病理生理分为两大类：浅表痛和深部痛。

手术后深部痛已缓解或基本缓解。

浅表痛的感觉器位于皮肤表层，分布密度稠密，是术后痛觉的主要原因，成为术后镇痛主要矛盾。

一般局部麻醉药的作用持续时间较短，对于少数疼痛比较敏感的患者或大手术的患者，缓释胶丸能够缓慢、持久的释放局麻药物，在手术切口部位产生有效浓度，可大大减少用药量和次数，减轻患者痛苦。

葡聚糖(CS)是一种很好的生物高分子材料，由于它具有无毒性、生物相容性和生物降解性，可作为植入剂材料而避免身体的排斥反应，用于药物的缓释载体。

Loder第一次报道了将低分子CS加入1%(w/w)利多卡因盐酸盐溶液中延长神经阻断。

体外释放实验显示出良好的缓释效果。

2 局麻药微球微球(microspheres，Ms)技术是近年来发展起来的新型给药技术。

Ms是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见Ms直径为1～40 μm。

当包含局麻药的Ms被注入到神经周围时，其对局麻药的缓慢释放可延长该神经被阻滞的时间，降低单位时间内进入体循环的局麻药总量。

Ms的缓释性使局麻药Ms的麻醉作用时间显著延长。

在羊的肋间神经处注射8 mg·kg-1含地塞米松的以聚乳酸乙醇酸共聚物(polylactid-co- glycolide acide copolymer，PLGA)制备的Ms后，肋间神经的阻滞时间为4天，而当给药量增至80 mg·kg-1时，阻滞时间则达到13天[3]。

局麻药Ms的载药量大，缓释药物的作用持久。

其作用时间与包含的局麻药总量成正相关，但为延长作用时间而增大包含的药物量仍存在局麻药单位时间内释放过多的风险，需要进一步的毒理学观察和人体试验。

3 局麻药脂质体脂质体( liposomes)是由一层或多层双分子磷脂膜包裹水相所组成的微型球状物，粒径为10～20 μm。

它具有以下特点：（1）与细胞膜亲和力强，可增加被包裹药物穿透细胞的能力；（3）靶向性好，使药物在肝、脾、肺、骨髓、淋巴、炎症以及肿瘤等部位分布大大增加；（3）对药物的缓释作用，可以提高药物在局部的浓度，降低血药浓度，从而延长其作用时间并降低毒性。

目前涉及的局麻药物包括地布卡因、布比卡因、利多卡因等，研究的范围包括药物的制备、动物体内药效学和药动学观察、毒理学研究等，并已开始人体试验。

脂质体自身几乎没有毒性，它通过对所包裹药物的缓慢释放使该种药物的毒性降低，是目前局麻药缓释研究中最热门也是进展最快的一种剂型。

但仍有很多问题以待解决，如怎样提高其包封率、减少所包封药物的泄漏等。

4 局麻药乳剂两种不相溶或极微溶解的液体，其中一种液体以微小液滴形式分散在另外一种液体连续相中所形成的相对稳定的两相体系称为乳浊液( emulsion) ，加有药物的乳浊液称为乳剂。

EMLA是目前研究较多、具有代表性的局麻药乳剂。

5%EMLA软膏是由利多卡因和丙胺卡因在低熔条件下以1∶1的比例配制成的水包油乳化局麻药。

其有效成分能够被皮肤表面迅速吸收，主要是由于其高浓度的活性基团和EMLA结构中水包油特殊形式的存在。

它可以用于多种临床操作和手术，如局麻药注射以及静脉穿刺之前使用，传染性软疣刮除术和脓肿的切开引流等[4～6]。

5 其他剂型聚丙交酯、聚乙交酯和它们的共聚物，这些可生成降解的多元酯可随有机体的新陈代谢而自然降解。

除了作为Ms等制剂的载体，这些可生物降解聚合物还可作为局部麻醉药制剂的基质，制成埋植剂或注射混悬剂，分散或包裹于聚合物中的药物随基质的降解而缓慢释放药物，达到维持有效浓度条件下长效的局部麻醉效果。

5.1 局麻药水凝胶：水凝胶( hydrogel)是一种能够在水中溶胀，吸收和保持大量水分，而又不溶解于水，达到溶胀平衡后仍然能够保持其形状的聚合物。

交联聚合物由于具有三维网络结构，不溶于任何溶剂，只能在溶剂中溶胀。

如果构成交联聚合物的单体具有亲水性，则该交联聚合物能够吸收水分，成为水凝胶。

局麻药水凝胶目前研究较少，有研究显示盐酸利多卡因脂质体和卡波姆940制备的水凝胶混合物，持续缓慢释放被包裹药物的时间达到3周[7]。

5.2 局麻药微型胶囊：微型胶囊(microcapsule)又称微囊，系利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成直径为1～5 000 μm的微小胶囊。

无论药物是亲水性、亲油性，还是气体、液体或固体，均可以被微囊包裹。

微囊有改善物质的物理性质、缓释药物、提高药物稳定性等作用。

微囊的包裹使局麻药的作用时间显著延长。

Pedersen等[8]在18名志愿者的皮下注射BP微囊制剂，发现其局麻时间达到96小时，并且未见明显的不良反应。

5.3 微晶注射剂：脂质包封药物来达到使其具有缓释作用的制剂得到了研究。

Boedeker等[9]以10%丁卡因卵磷脂微晶注射剂对小鼠尾部进行皮下浸润麻醉，可得到43小时的局部麻醉效果。

而单纯10%丁卡因盐酸盐溶液则产生毒性至小鼠死亡。

所以丁卡因卵磷脂微晶注射剂可维持药物低吸收，在不产生体循环毒性下使局部麻醉药达到长效的持续作用。

局麻药剂型的研究在近些年取得较大的进展。

目前的缓释剂型可以延长局麻药的作用时间、降低其毒性，而表面麻醉剂型的发展使局麻药在临床上的应用更加广泛。

随着医学和制剂工艺的发展，将有越来越多的局麻药制剂出现，满足临床的各种需求。

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