4 定期随访，加强护理。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
5 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理。
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
初始治疗 至少1年 至少 年
疗效评价 巩固治疗
停药
HBeAg阳性患者巩固治疗：12个月 阳性患者巩固治疗： 个月 阳性患者巩固治疗 HBeAg阴性患者巩固治疗：18个月 阴性患者巩固治疗： 个月 阴性患者巩固治疗
无应答
不规范治疗举例及分析（1） 不规范治疗举例及分析（
女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2 女，29岁，因e抗原（+）慢性乙肝于2年 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6 前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后 ALT恢复正常，HBV DNA小于 ALT恢复正常，HBV DNA小于 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 500copies/ml。继续治疗，且一直保持疗效， 但是一直未达到e抗原血清转换。4 但是一直未达到e抗原血清转换。4个月前认 为达到2年疗程而停药，停药3 为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 毒学反弹，ALT1972U/L,并出现黄疸，收入 院治疗。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
一般适应证包括：(1) 一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 阴性者为≥ 拷贝/ml)； 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN， ULN；如用干扰素治疗，ALT 10×ULN， 血总胆红素水平应<2×ULN； 血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或 ULN， 但肝组织学显示Knodell ≥4，或 ≥G2 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如 持续HBV 持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗 阳性，且ALT 病毒治疗 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
有正确的治疗目标 长期治疗，无固定疗程 坚持服药，不漏服，不减量 定期随访，加强护理 灵活、正确地对无效或耐药的病例管理 正确掌握停药时机
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
1 有正确的治疗目标 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
2 长期治疗，无固定疗程。 长期治疗，无固定疗程。
不良反应多
不良反应少，病人耐受性好 不良反应少，
年轻人
各年龄均可
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
选择不容易发生变异的药物 选择抗病毒作用较强的药物 为患者选择经济能力能够长期承受的药物 选择有后续治疗的药物 选择安全性强的药物
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ ------选择不容易发生变异的药物
核苷（酸）类似物的分类 核苷（
核苷类 ( 核 苷 （ 酸 ） 类 似 物 核苷类似物 核苷类似物)
(
类 核苷类似物)
核苷酸类似物---
酸
类
核苷（酸）类似物的分类 核苷（
我国已经上市：拉米夫定、阿德福韦酯、 恩替卡韦和替比夫定, 恩替卡韦和替比夫定,我院已有的药物有： 拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。 我国未上市而国外上市：替诺福韦 正在进行临床试验：恩曲他滨、克拉夫定 等10余种 10余种
规范使用核苷（酸）类似物 规范使用核苷（ 治疗慢性乙肝
单县东大医院消化内科 李福
ห้องสมุดไป่ตู้
主要内容
1、概述 2核苷（酸）类似物与干扰素在病人选择上有何 核苷（ 不同 3、乙型肝炎抗病毒治疗适应症 4、核苷（酸）类似物的分类 核苷（ 5、初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ 6、核苷(酸)类似物的治疗原则 核苷( 7、不规范应用核苷(酸)类似物治疗的例子分析 、不规范应用核苷(
拉米夫定最早上市，临床经验较多，有肝 硬化、肝移植患者长期应用的循证医学研 究，安全性最强。 阿德福韦酯有潜在的肾毒性，恩替卡韦有 可疑的致肿瘤性，替比夫定可疑引起CK升 可疑的致肿瘤性，替比夫定可疑引起CK升 高。 对于妊娠妇女，拉米夫定和替比夫定属于 妊娠期用药安全程度的B 妊娠期用药安全程度的B级，而恩替卡韦和 阿德福韦酯为C 阿德福韦酯为C级。
乙型肝炎抗病毒治疗适应症
病毒复制
（HBV-DNA） ）
肝功能和病理 改变
免疫耐受期
免疫清除期
非活动或非复制期
再活动期
为什么要选择ALT升高的病人抗 为什么要选择ALT升高的病人抗 病毒治疗？ 病毒治疗？
1、目前还没有能够清除乙肝病毒的药物，只能抑制 目前还没有能够清除乙肝病毒的药物， 病毒复制。 病毒复制。 2、难以打破的集体免疫耐受状态，携带者抗病毒疗 难以打破的集体免疫耐受状态， 效差。 效差。 3、病毒容易发生变异 4、乙肝的预后与病毒的复制状态有关，但是病毒复 乙肝的预后与病毒的复制状态有关， 制不是唯一的因素。 制不是唯一的因素。 5、许多感染者可以自发性发生免疫清除，使病毒复 制状态达到抑制状态。
妊娠期间抗病毒药物的安全程度
A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有影 响。 B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但在临 床研究未能证实或无临床验证资料。 C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胎 盘作用，但人类缺乏研究资料证实。 D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗 孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，权 衡利弊后再用。 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。
仅约20%的HBeAg阳性患者经短期抗 的 仅约 阳性患者经短期抗 病毒治疗可以达到HBeAg血清学转换 病毒治疗可以达到 血清学转换
仅12%的慢性乙肝患者可以通过短期 的慢性乙肝患者可以通过短期 的抗病毒治疗而实现持续病毒抑制
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
3 坚持服药，不漏服，不减量 。
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
HBVcccDNA很难清除 HBVcccDNA很难清除
这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的 这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的 寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡” 寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡” 它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度 稳定的特性，很难完全清除。 目前只能期望一些抗病毒药物能够长期抑 制他们的复制，一点一点把他们消耗干净 （耗竭）
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
------选择抗病毒作用较强的药物 ------选择抗病毒作用较强的药物
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（ ----为患者选择经济能力能够长期承受的药物
我院目前临床应用的核苷（酸）类似物的价格比较表 我院目前临床应用的核苷（ 核苷
规格
价格/ 价格/盒 （元）
核苷（酸）类似物与干扰素在病 核苷（ 人选择上有何不同
干扰素
1 2 3 4 5
核苷（ 核苷（酸）类似物
失代偿期肝硬化和某些疾病 可以用于各种慢性肝炎、肝硬化和失 可以用于各种慢性肝炎、 代偿期肝硬化，适应症宽 的患者不宜应用 代偿期肝硬化， 使用和保存方便， 有冰箱保存药物的条件，皮 使用和保存方便，口服治疗 有冰箱保存药物的条件， 下注射 追求短期治疗的患者 需要有长期治疗的心理准备
阿德福韦酯
恩替卡韦
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（1片/日） + 阿德福韦酯 ？
阿德福韦酯？ ？ 替比夫定 替比夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日）？ ？ 注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实 ？
核苷( 核苷(酸)类似物的治疗原则
6 正确掌握停药时机。
继续治疗
部分 应答
完全应答
应答维持
治疗方案 的选择
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
乙肝病毒与肝细胞表面受体结合
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
HBV脱去核衣壳进入肝细胞 HBV脱去核衣壳进入肝细胞
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
乙肝病毒的复制
乙肝病毒的复制与ccc 乙肝病毒的复制与ccc DNA
概述： 概述：全球乙肝病毒感染现状
20亿人曾感染 亿人曾感染HBV, 亿人曾感染 占全球人口1/3 占全球人口 15%~25%最终将死 最终将死 于与HBV有关肝病 于与 有关肝病
慢性HBV感染者约 感染者约3.5~4亿， 慢性 感染者约 亿 每年全球死亡75~100 每年全球死亡 其中亚洲占2/3,中国占 中国占1/3 其中亚洲占 中国占 万例，占死因第7位 万例，占死因第 位
-----选择有后续治疗的药物 -----选择有后续治疗的药物
首选药物
拉米夫定
耐药或无效
阿德福韦酯 拉米夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日） 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦（1片/日）
再次耐药或无效
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 阿德福韦酯 ？ 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（2片/日）
阿德福韦酯
恩替卡韦
恩替卡韦（2片/日） 恩替卡韦（1片/日） + 阿德福韦酯 ？
阿德福韦酯？ ？ 替比夫定 替比夫定+ 阿德福韦酯 恩替卡韦（2片/日）？ ？ 注：“？”表示目前尚无明确的临床试验证实 ？
初治病人核苷（酸）类似物的选择 初治病人核苷（
-----选择安全性强的药物 -----选择安全性强的药物
全球60亿人口 全球 亿人口