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精准医学-药物基因
个体化用药基因检测——通过检测药物的代谢、转运、靶点的 基因，确定病人对药物的反应性，选择最合适的治疗方案。
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产品设计原理
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基因突变
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单核苷酸多态性(SNP)
细胞 细胞核
染色体
基因
---- 占人类遗传变异的 90%
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
发生频率超过1% 最常见的遗传变异 1 SNP/300-600bp 5 SNPs/基因
第430bp CYP2C9 基因 5’ C A G C GT C A A C T 3’
DNA分子
10q24.2 染色体
碱基 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶
无法真正实现器官保护；
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精准治疗的优势
更好攻克难治性高血压
• 大部分因为药物及剂量不 合适；
• 确定患者正确使用药物剂 量；
• 避免不良反应、副反应， 使患者有很好的依从性；
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精准治疗的优势
更好保护高血压伴糖尿病患者
• 高血压伴糖尿病： • ACE、ARB首选； • 基因改变可以导致药效不明显；
硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平
α受体阻断药
特拉唑嗪、多沙唑嗪、四喃唑嗪
药物有效率约60%-80%，毒副反应发生率高达15%-20%，存在明显个体差异。
β受体阻断药：15%-35%的病人无明显疗效。
ACEI：10%-30%的病人无明显疗效。
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(一) β受体阻断药临床个体化用药
β受体阻断药在体内主要通过CYP2D6代
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
高血压个体化治疗的 基因策略
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背景
如何更好更精准的治疗……
• 难治性高血压？ • 高血压伴糖尿病？ • 保护重要器官？ • 老年高血压？ • 伴心衰的高血压？
精准医学
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背景
奥巴马2015年启动精准医学计划
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背景
寻找基因差异是实现精准医学的主要手段
身高 体重
并发症
遗传（基因型）
年龄
种族
环境因素
妊娠
性别
病程
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背景
基于基因遗传信息的精准治疗模式
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精准治疗的优势
更好的器官保护
• ARB、ACEI具有器官保护作用： • 必须足够剂量； • CYP2C9、AGTR1基因改变会影响ARB
药物的血药浓度及药物降压效果； • ACE基因改变会影响ACEI药物的降压
效果； • 忽视代谢基因、靶点基因的改变会
应增强。
Brauch H et al.Eur J Cancer. 200292Jul 8. Zanger UM et al.Anal Bioanal Chem.2008; 392(6):1093-108.
美托洛尔治疗高血 压的个体化用药
高血压病 n=422
随机分两组
n=14
A1
CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg
n=100
A2
CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg
CYP2D6*10*10+Gly389Gly
n=104 A3 CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly
酶功能减低
PM
携带两个功能丧失的突变，酶功能缺失
携带*2，但不携带功能丧失或功能降低变异者，
UM
具有13倍的高复制活性
在亚洲人群，具有*10等位基因的IM型占主导地位；
中国汉族人群，*10等位基因IM型占57%——研究重点
在相同药物剂量下，CYP2D6基因突变纯合子个体酶活性减弱，对药物口
服清除率降低，代谢减缓，血药浓度升高约3-60倍，降压效果显著，毒副反
G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶
CYP2C9*12
9个外显子 全长55kb 编码490个氨基酸
正低常酶酶活活性性
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X
X
X
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
ACE /
Step3 扫描
Step2 分子杂交 Step1 扩增
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步骤过产程 品简介——产品设计
基因芯片——精准医疗过程
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2009年 基层版
个体化原则贯穿高血压指南全过程， 是血压管理的灵魂！
中国高血压防治指南修订1委9 员会
高血压精准用药策略
中国高血压国情和特点
β受体阻断药通过阻断心脏β受体，使心率降低，心肌收缩力减弱，及阻断肾脏近
球旁细胞β受体，抑制肾素分泌等机制降低血压。
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CYP2D6表型
表型
标志
正常代谢型 中间代谢型 弱代谢型 超速代谢型
EM
正常的酶的表达和功能
携带两个功能降低的突变;
携带一个功能丧失突变；
IM
携带一个功能降低突变+1个功能丧失突变；
高血压病人每年增加1000万，但血压控制率<10%。
WHO推荐的抗高血压药物分类
分类
代表药物
β受体阻断药
美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
卡托普利、依那普利、福辛普利
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦
利尿剂
氢氯噻嗪、双氢克尿噻、吲达帕胺
钙拮抗剂（CCB）
谢酶代谢为无活性产物。
β1肾上腺素受体（β1-AR）是β-受体阻断 Β-blocker
药发挥降压作用的主要靶受体。编码β1-AR
的基因ADRB1具有基因多态性。
影响β1-AR的G2蛋白偶联，改变了腺苷 酸环化酶的活化程度，进而影响受体功能，
代谢 CYP2D6
引起疗效的差异。
ADRB1
编 码
靶受 体
*1/*1
野生型纯合子
*1/*3
野生型杂合子
*3/*3
突变纯合子
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精准与基因 精准治疗的基因策略：根据个体的基因型选择用药方案
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高血压精准治 疗相关基因
高血压精准治疗相关的基因
ARB药物 β受体阻断药 ACEI类药物 钙离子拮抗剂
利尿剂
代谢酶 CYP2C9 CYP2D6
/ CYP3A5
/
靶点 AGTR1 ADRB1