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二、中枢胆碱受体阻断药
【特点】
1.适用早期、轻症患者； 2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者； 3.与l-dopa合用；
4.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。 多用中枢性抗胆碱药：苯海索。
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苯海索(Trihexyphenidyl)
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【PD的临床症状及分类】
�临床症状： 静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能
失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴
有记忆力障碍和痴呆。 �分类： 原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、 化学药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）
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【PD发病机制 一】
多巴胺能神经
纹状体 （ACh ）
中枢神经系统
第十五章
抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药
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中枢神经系统退行性疾病
是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产 生的疾病的总称。包括：
PD （Parkinson’s disease） AD （Alzheimers’s disease） HD（Huntington disease） ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）
COMT
（五）促多巴胺释放药 金刚烷胺（Amantadine)
原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。
【作用机制】
是促进多巴胺能神经元释放DA，并有抑制DA的再摄取， 且有直接激动DA受体的作用及较弱的抗胆碱作用。
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作用特点：
� 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；
� 见效快而持效短，用药数天可获得最大疗效，但连 续用药6-8w后疗效逐渐减弱。 � 与l-dopa合用有协同作。
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（六）多巴胺受体激动药
溴隐亭（bromocriptine）
【药理作用】
1.激动结节-漏斗通路的多巴胺（D2)受体； 2.激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体；
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【临床运用】
1.帕金森病 2.闭经或溢乳 3.垂体瘤 与L-DOPA合用，可减少症状波动
【不良反应】
胃肠反应、体位性低血压、心率失常
④对外周MAO无作用，无非选择性MAO抑制剂所致的高血压危象
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（四）儿茶酚氧位甲基转移酶COMT抑制药
硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 机制： AADC L-DOPA
结果： 1、L-dopa↑-----增效 2、3-O-甲基多巴↓-----减少竞争-----增效
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DA 3-O-甲基多巴
（与L-DOPA竞争转运载体）
②在细胞外转化成DA，溢流到突触间隙激活受体。
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作用特点:
1、奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且 随用药时间延长而递增。但3~5年后疗效不再显著。 2、对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差。
3、对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差。
4、对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，且会加重。
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3、地西泮临床不用于 A．焦虑症 B．诱导麻醉 C．小儿高热惊厥 D．麻醉前用药 E．脊髓损伤引起肌肉僵直 4、苯二氮卓类中毒的特异解毒药是: A．尼可刹米 B．纳络酮 C．氟马西尼 D．钙剂 E．美解眠
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5、苯巴比妥急性中毒时，为加速其从肾脏排泄，应采取的措施是 A．静滴生理盐水 B．静滴碳酸氢钠溶液 C．静滴5％葡萄糖溶液 D．静滴低分子右旋糖酐 E．静滴甘露醇 6、巴比妥类急性中毒时，引起死亡的主要原因是 A．心脏骤停 B．肾功能衰竭 C．延脑呼吸中枢麻痹 D．惊厥 E．吸入性肺炎
破坏细胞DNA
ComplexⅠ↓ GSH消失
两多两少
N元变性
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【抗帕金森病药的作用机制】
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【帕金森病的治疗药物】
�拟多巴胺药：（一）多巴胺前体药
左旋多巴
（二）外周多巴脱羧酶抑制药 卡比多巴 左旋多巴增效剂 （三）单胺氧化酶抑制药 司来吉兰 （四）儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂 硝替卡朋 （五）多巴胺能神经递质促释药 金刚烷胺 （六）多巴胺受体激动药 溴隐亭
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（三）选择性单胺氧化酶MAO-B抑制药
司来吉兰（selegiline, 丙炔苯丙胺）
机制：
L-dopa （前体药物）
L-芳香族氨基 酸脱羧酶
DA
MAO-B
黑质-纹状体
降解
（AADC)
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【与L-dopa合用的优点】
①选与L-DOPA合用，增强疗效，降低后者用量。 ②减少外周副反应，且能消除“开－关”现象。 ③清除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展。
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2.心血管反应
（1）直立性低血压：30% DA作用→ （＋）血管壁的DA-R→血管舒张。 （2）心绞痛、心律不齐
（＋）心脏β-R
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二.长期反应
1.运动过多症 ←左旋千金藤啶碱 DA-R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动。 （表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻）
2.精神症状（10％～15％）有梦幻、幻想、幻视等症状 ↑ 氯氮平
�中枢抗胆碱药： 苯海索
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一、中枢拟多巴胺类药
pa ，L-DOPA）
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【体内过程】
吸收：口服后主要从小肠迅速吸收，0.5～2h 达
血浆高峰浓度，t1/2 为1～3h。 分布：吸收后仅约1%的左旋多巴进入中枢而发挥 作用。99％迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧成 DA易引起不良反应。
与卡比多巴合用
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【与L-dopa合用的优点】
1)使左旋多巴的最适剂量减少75%； 2)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。 3)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；
临床上将卡比多巴与左旋多巴以1：4或1：10的剂量配伍
（心宁美）。单用无效。
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苄丝肼
苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4的剂 量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药。
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【适应症】
主要与卵磷脂合用治疗Alzheimer病等痴呆症。
【不良反应】
常见的其他不良反应有呕吐、腹泻、消化不良、肌痛、皮
疹、鼻炎等，大剂量应用时可出现胆碱综合征，女性多见。
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多奈哌齐
为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
【适应症】
轻度或中度阿尔茨默型疾呆病状的治疗。
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石杉碱甲
本品系由石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一 强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。
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AD的药物治疗
认知和记忆障碍 解剖学基础：海马组织结构萎缩； 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数 目减少。
药物：
�胆碱酯酶抑制剂效果肯定，M受体激动药正在临床实验阶段。 �其它：β-分泌酶抑制药、非甾体抗炎药、氧自由基清除剂、
雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研究中。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症
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长沙医学院药理教研室
第一节 抗帕金森病药
�帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又称震颤麻痹。
是锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统褪行性疾病。 1817年由英国人James Parkinson首次描述。
�定义： 是指能够增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经 功能、缓解帕金森病临床症状的药物。
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3、苯妥英钠不用于治疗癫痫 A．大发作 B．持续状态 C．小发作 D．局限性发作 E．精神运动性发作 4、可引起牙龈增生的抗癫痫药是 A．卡马西平 B．苯巴比妥 C．丙戊酸钠 D．扑米酮 E．苯妥英钠
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5、治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的首选药物是： A．卡马西平 B．阿司匹林 C．苯巴比妥 D．戊巴比妥钠 E．乙琥胺 6、因刺激性大不宜作肌内注射的抗癫痫药 A．苯巴比妥 B．地西泮 C．氯硝西泮 D．乙琥胺 E．苯妥英钠
又称安坦(artane)
【作用机制】
是阻断中枢的胆碱受体。 不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿储留等)，但对心
脏的影响较弱，故较安全。
狭窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。
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第二节 治疗阿尔茨海默病药
原发性痴呆症， 老年性痴呆 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD) 血管性痴呆 表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视 力、运动能力等则不受影响。
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7、巴比妥类药物进入脑组织快慢主要取决于 A．药物分子大小 B．给药途径 C．用药剂量 D．药物脂溶性 E．药物剂型 8、苯巴比妥过量中毒，为了促使其快速排泄: A．碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收 B．碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收 C．碱化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 D．酸化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收 E．以上均不对
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�治疗肝昏迷
肝功能障碍→ 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→ →β-羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质） 羟苯乙胺 →取代了正常递质NA →妨碍神经传递功能 Why? （ L-dopa → DA→ NA）
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【不良反应】 一.早期反应
(与转化成DA有关)
1.胃肠道反应 ：发生率80％
DA刺激胃肠道； 兴奋呕吐中枢D2-R D2－R阻断药 多潘立酮（吗丁林）
消除：左旋多巴主要经肝脏代谢，迅速由肾排泄。
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【体内过程示意图】
外周>95%
L-dopa （前体药物）
副作用 氨基酸脱羧酶
DA
中枢1%
治疗作用
（AADC)
再摄取
肾排泄
被MAO、COMT代谢
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【药理作用及应用】
� 抗帕金森病
增加纹状体中DA含量，降低肌张力。
作用途径： ①被残存神经元利用，以增加DA合成和释放；