图
200
三种喹诺酮药物AUIC比较
150
100
192 64
50
0
47.5
左氧
莫西沙星
加替沙星
5. PK/PD对给药方 案的指导意义
(1)氨基糖苷类日剂量单次给药
• ①提高抗菌活性
• 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 • 在日剂量不变情况下，单次给药可 获得比多次给药更高的Cmax，使 Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活 性和临床疗效 • 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
T1/2大于2的β-内酰胺类1~2g，T>MIC达12 小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头 孢曲松 T1/2 为1~2β-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉, 头孢他啶,头孢噻肟，每日2~3次可使大部 分给药间隔时间内药物浓度高于MIC T1/2为30~60min头孢类和青霉素类需每日 多次给药 碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖 期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较 长PAE，因此可适当延长给药间隔时间， 采取每日1-2次方案
Pharmacokinetics Dose→Conc.vs.time
PK/PD Dose→Effect.vs.time
Pharmacodynamics Conc. →Effect
conc
effect
effect
time
time
conc
PK/PD的研究示意图
（2）基本参数
① PK参数
与吸收相关的PK参数
• （1）概念
• PK研究机体对药物的作用ADME
• PK （ Pharmacokinetics ）
• PD（Pharmacodynamics）药理 学两个组成部分 PD研究药物对机体的作用，剂量 对药效的影响，药物对临床疾 病的效果
PK/PD
•将剂量——时间— —浓度——效应的 关系联系在一起研 究
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
1、背景资料
63届FIP大会 03.8.31~9.8Pharmacy Information Section 资料 • 抗生素耐药和院内感染已成重大 隐患 超过10%医院承认发生过院内感 染 一些发达国家中，超过60%院内 感染由抗生素耐药病原体引起

1、背景资料
多药耐药在不断增加 志贺菌属：10~90%对氨苄耐药 淋球菌：5~95%对青霉素耐药 肺炎球菌：12~70%对青霉素耐药 结核杆菌：2~40%为MDR 金葡菌：5~84%对院内感染产生MDR 绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大, 阿米卡星、环丙耐药达90%以上
AUC(T) AUC(R)
=
• 此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表 示速度，更未考虑药效的问题
MIC
②PD参数
抗生素药效学指标
体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线
3.联合药敏试验
4.抗生素后效应
体
内：
1.ED50（动物）
2.人体有效（率）
体内外综合：血清杀菌滴度
③PK/PD综合参数
药代动力学与药效学关系图
• • • • • •
AUC 0~24/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA T＞MIC PAE
4 PK/PD参数与临床疗效关系
第一大类：时间依赖杀菌剂

（1）抗菌药物－按杀菌活性分类

持续后效应-无或轻、中度 β -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素 、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红 、克)、四环、链、万古
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
60 40
青霉素 头孢菌素
20
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
药效学及药代动力学重要参数
——时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢： T>MIC%>50%
度血 浓
Cmax
Cmax
MIC
A C
D
B 时间(t)
• 某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快 达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法 较为理想
• 喹诺酮类为典型浓度依赖性 抗菌药，浓度越高 ，病原 菌清除越快，细菌产生耐药 的可能性越小，最好的评估 参数为AUIC与Cmax/MIC，良 好的AUIC和较高的Cmax/MIC 可以预测临床疗效
药效学 PDC Tmax
分布组（α） 消除 有效浓度 （Ke）
时间（t）
口服给药的二室模型曲线图
effect
药物效应与浓度曲线图
conc
Cmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL
concentrations
3 PK/PD的概念与基本参数
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
药效学及药代动力学重要参数 ——时间依赖型的抗生素 • T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药 间隔时间的比值
浓度
T>MIC% =
T>MIC
给药间隔
MIC90
时间
T>MIC
给药间隔
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
60
40
20 0
0 20 40 60 80 100
青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型抗生素
-内酰胺类

血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%起效 T>MIC> 40~50%保证有效细菌清除
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
药效学及药代动力学重要参数 ——时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
• • • • • •
1、背景资料
导致滥用的因素
• 医生、患者、食品 全球每年生产的抗菌药 物约1/3未用于人类？ 国内权威人士及问卷调 查显示，滥用抗生素的 主要是医生89%
2
药物体内过程的复习
用药剂量 吸收（Ka） 转运常数 K12 体循环中药物浓度 K21 消除(Ke) 代谢 作用位点的药物浓度 药理效应 临床反应 性毒 疗效 分布于组织 中的药物 Cl=Ke/C 排泄 药动学 PK
•③ 降低肾毒性
肾皮质对氨基糖苷的摄取具 有饱和性,血浓度高与近曲小管 的吸收无线性关系，高血药浓度 也只能保持一定坪值因而相同日 剂量单次给药Cmax相对较高，但 肾皮质对药物摄取并无明显增加 一日多次或持续静点时，尽管血 药峰浓度较低，但维持时间长， 因而有较高比例的药物被肾皮质 所摄取，造成蓄积中毒
效相关的主要参数
（1）抗菌药物－按杀菌活性分类
• 第三大类：与时间有关 但t 1/2 or PAE 长
• 头孢曲松t 1/2 8h，因此 在临床设计给药方案时 是非常重要的依据
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑 药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸
参 数 药 物
高于 M IC 时 (T>M IC ) 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr A U C /M IC 峰值/M IC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮

在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和


杀菌范围主要依赖于接触时间
血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临 床疗效相关的主要参数
（1）抗菌药物－按杀菌活性分类
第二大类：浓度依赖杀菌药物

持续后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑

投药目标达到最大药物接触，药物
浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大

24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗
临床常见头孢菌素的半衰期
头孢曲松是半 衰期最长的头 孢菌素： •6~10小时 •平均 8小时
头孢曲松 头孢替坦 拉他头孢 头孢派酮 头孢他啶 头孢唑啉 头孢唑肟 头孢磺啶