２０１８年肿瘤免疫治疗行业深度分析报告目录一、免疫疗法凭借优势，为肿瘤治疗开启新篇章 (5)1.1 免疫检查点抑制剂：作为广谱抗癌药已获批多种适应症 (6)1.2 免疫细胞疗法：特异性细胞疗法成为癌症患者治疗选项 (8)1.2.1 非特异性细胞免疫疗法效果有待提升 (9)1.2.2 特异性细胞疗法中TCR-T和CAR-T优势显著 (10)二、上市药物得到市场认可，看好国内行业发展 (12)2.1肿瘤免疫治疗领域市场空间潜力巨大 (12)2.1.1我国癌症患者数量庞大，未来仍将保持增量 (12)2.1.2 中国抗肿瘤药物市场仍有较大空间 (15)2.1.3 我国免疫治疗市场规模测算 (16)2.2 国内外免疫疗法的进展如火如荼 (17)2.2.1 已上市检查点抑制剂市场反应喜人 (17)2.2.2 细胞疗法研究上我国紧跟全球进程 (20)2.3 国内政策日益明朗，助力产品上市加速 (23)2.4 国内多项产品的临床申请获得受理 (23)2.5 免疫治疗未来展望 (25)2.5.1 免疫检查点抑制剂成为精准治疗 (25)2.5.2 免疫细胞治疗将降低成本并进一步覆盖实体瘤 (26)2.5.3 免疫疗法发展驱动上下游市场扩张 (28)三、多家企业积极布局免疫疗法，或将进入收获期 (31)3.1 已布局免疫检查点抑制剂的公司 (31)3.2 已布局免疫细胞治疗的公司 (31)四、主要风险 (33)4.1 产品研发风险 (33)4.2 行业政策风险 (33)4.3 医疗纠纷的风险 (33)图1免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程 (5)图2肿瘤抑制免疫反应的机制 (5)图3免疫检查点共信号机制 (7)图4免疫检查点研究历程 (7)图 5 PD-1/PD-L1抑制剂作用过程 (8)图 6 PD-1/PD-L1单抗在美国应用情况 (8)图7过继性细胞免疫治疗发展历程 (9)图8过继性细胞免疫疗法主要类型 (9)图9 TCR-T和CAR-T作用机制 (11)图10 TCR-T和CAR-T效果区别 (11)图11 TCR-T和CAR-T生产流程 (12)图12中国癌症新发病例及死亡病例数量 (13)图13男性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） (13)图14女性肿瘤发病率变化情况（每十万人中） (13)图15我国65岁以上老龄人口增长情况（十万） (14)图16全球肿瘤治疗及支持性治疗药物支出情况（美元） (15)图17中国肿瘤药物市场预测情况（十亿元） (15)图18 Yervoy上市后销售情况 (18)图19 PD-1/PD-L1药物上市后销售情况 (18)图20不同类型细胞治疗的全球临床试验数量 (20)图21 CAR-T临床试验新增项目变化情况 (21)图22中国CAR-T临床试验主要靶点 (22)图23美国CAR-T临床试验主要靶点 (22)图24通用型CAR-T制作原理 (28)图25通用型CAR-T生产流程 (28)图26病毒载体生产流程 (29)图27手动操作流程和自动化操作流程对比 (30)表1现有的肿瘤治疗方法对比 (6)表2肿瘤免疫疗法种类 (6)表3特异性肿瘤过继细胞免疫治疗 (10)表 4 2014年我国不同年龄组癌症新增病例人数统计 (14)表5我国PD-1/PD-L1单抗药物市场规模测算 (16)表6我国细胞治疗药物市场规模测算 (17)表7全球已上市的免疫检查点阻断药物（FDA获批） (17)表8已在国内上市的药物临床疗效总结 (18)表9联合用药临床结果 (19)表10我国企业PD-1/PD-L1药物研发的临床结果 (19)表11国内企业有关PD-1/PD-L1单抗联合用药布局情况 (20)表12全球已上市的免疫细胞疗法（FDA获批） (21)表13国内细胞治疗政策发展历程 (23)表14临床审批获得受理的细胞治疗产品情况 (24)表15国内PD-1/PD-L1单抗的研发情况 (25)表16生物标志物与免疫药物疗效间关系 (26)表17提高免疫细胞疗法实体瘤中有效性的部分方法 (27)表18细胞治疗产品评价指南 (30)表19 国内已进入临床阶段的部分企业概况 (31)表20 国内已进入CDE审批阶段的企业概况 (32)表21处于研发阶段的公司概况 (33)一、免疫疗法凭借优势，为肿瘤治疗开启新篇章在肿瘤细胞的发展过程中，细胞的癌变会导致新抗原物质的产生。
而这类不表达于正常细胞的肿瘤抗原可以激活人体免疫系统，并促使免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤和清除。
图 1免疫细胞杀伤肿瘤细胞过程海证券研究所然而，肿瘤细胞在宿主体内能通过招募免疫调节细胞、下调肿瘤抗原表达、释放免疫抑制性因子等免疫逃逸机制躲避免疫系统的识别和攻击，从而得以继续增殖和转移，最终形成可见的肿瘤病灶。
图 2肿瘤抑制免疫反应的机制数据来源：健康界 上海证券研究所由于免疫细胞天然具有识别和杀伤肿瘤的能力，因此在该理论基础上发展的肿瘤免疫疗法旨在通过克服肿瘤逃逸机制，激活和利用人体自身肿瘤特异性免疫反应，使其对肿瘤细胞再次发挥监视和清除功能。
临床表现显示，相比其他肿瘤治疗方法，免疫疗法具有治疗精准度高、有效时间持久、提高长期生存率等优点。
表 1现有的肿瘤治疗方法对比 治疗方法 作用机理优点缺点传统疗法手术为切除肿瘤组织；放疗利用高能电磁辐射杀伤肿瘤细胞； 化疗则是通过化学药物杀伤肿瘤细胞 治疗过程较为简单；价格相对较低手术只能针对早期肿瘤；化疗、放疗对正常组织损伤较大，容易产生耐药性 靶向疗法特异性选择肿瘤表面抗原相结合，切断肿瘤信号通路，使其增殖和生长受影响，并引发肿瘤细胞的毒性反应对正常组织细胞影响小；提高治疗效率 单个药物只能针对特定突变类型，治疗范围较窄；易产生耐药性，导致治疗效果下降免疫疗法激活机体免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力精准医疗疗效显著；有效组织肿瘤转移，对晚期患者有效 会产生脱靶毒性，损伤正常细胞；治疗过程较为复杂，耗时长数据来源：源正细胞 上海证券研究所伴随研究深入，免疫疗法在肿瘤治疗领域已崭露头角，并于2013年获得“十大科学之首”称号。
目前发展较为成熟的免疫疗法可以分为四类：免疫检查点阻断剂、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗、溶瘤病毒，其中免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法发展最为迅速。
免疫检查点阻断剂 攻击，而阻断剂则是抑制肿瘤对免疫检查点的活化，使免疫细胞识别肿瘤细胞并进行杀伤（CTLA-4）坑体；程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体肿瘤疫苗 通过使用肿瘤特异性抗原在体外对人体免疫细胞进行刺激和活化，使免疫细胞能特异性地杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞疫苗；肿瘤抗原疫苗；肿瘤DNA 疫苗；树突状细胞疫苗 过继性细胞免疫疗法从肿瘤患者中分离免疫细胞，在体外对其进行杀伤功能强化以及扩增。
修饰后的免疫细胞回输到患者体内能特异性杀伤肿瘤，同时激发机体其他免疫应答非特异性免疫细胞治疗（LAK ，CIK ）；特异性免疫细胞治疗（TCR-T ，CAR-T ，TIL ） 溶瘤病毒溶瘤病毒具有天然肿瘤趋向性，在体外经过基因修饰后，能选择性靶向和感染肿瘤细胞，并进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的效果。
同时裂解的肿瘤细胞会释放大量抗原，激活免疫系统寻找并摧毁其他肿瘤细胞腺病毒；柯萨奇病毒；HSV-1；麻疹病毒；新城疫病毒；呼肠孤病毒；水泡口炎病毒；痘苗病毒数据来源：上海证券研究所1.1 免疫检查点抑制剂：作为广谱抗癌药已获批多种适应症免疫检查点是免疫T 细胞拥有的一组具有调节和控制免疫应答持久性的信号通路分子，其发现者James Allison 和Tasuku Honjo 荣获2018年的诺贝尔生理学或医学奖。
根据对T 细胞的作用结果不同，免疫检查点可以分为共刺激性和共抑制性，好比是汽车的“油门”和“刹车”，细致的调节免疫细胞的活化。
图 3免疫检查点共信号机制数据来源：医药经济报 上海证券研究所在肿瘤形成过程中，恶性细胞能通过激活抑制性免疫检查点，踩下免疫细胞的活化“刹车”，逃避免疫系统攻击。
在此基础上发展的免疫检查点抑制剂能阻止抑制性免疫检查点和肿瘤上配体结合，消除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，活化免疫T 细胞功能消除肿瘤。
目前免疫检查点的研究集中在CTLA-4、PD-1、PD-L1分子上。
图 4免疫检查点研究历程1987年Golstein 团队首次克隆CTLA-4，又名CD152Lindley 团队发现CTLA-4的配体CD80；同年Honjo 发现PD-11992年Bluestone 团队发现用抗体阻断CTLA-4与其配体结合可以显著增强免疫反应1994年1996年Allison 带领团队证明CTLA-4抗体可以增强免疫并治疗动物肿瘤1999年Honjo 团队发现PD-1的免疫抑制功能；同年陈列平鉴定出PD-L1分子2000年Honjo 发现PD-1/PD-L1结合导致免疫抑制陈列平尝试用单克隆抗体阻断PD-L1/PD1，初步证明可以解除免疫抑制2002年2011年FDA 批准首个CTLA-4免疫检查点抑制剂上市默沙东和BMS 的PD-1抗体先后获得FDA 上市批准2014年CTLA-4首个III 期临床研究被刊登，结果显示，CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤病人生命2010年数据来源：上海证券研究所CTLA-4的单克隆抗体Yervoy 是最早被批准上市的阻断剂。
然而由于CTLA-4在T 细胞上分布广泛，阻断CTLA-4会激活全身免疫系统引起严重反应，其副作用包括肝炎、结肠炎和甲状腺炎等。
此外，与其他直接攻击癌细胞导致肿瘤减小的疗法不同，Yervoy 的疗效需要几个月才能显现。
受限于以上两点，该抗体目前仅使用于晚期黑色素瘤的治疗。
图 5 PD-1/PD-L1抑制剂作用过程PD-1抑制剂数据来源：百济神州官网上海证券研究所相较于CTLA-4，PD-1免疫检查点的表达更具选择性：表达于受抗原刺激的T细胞表面。
因此PD-1/PD-L1免疫检查点阻断技术的应用更加安全，治疗副作用更小。
至今为止，PD-1/PD-L1单抗作为广谱抗癌药物已经获批9种适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、肾癌、肝癌等。
图 6 PD-1/PD-L1单抗在美国应用情况数据来源：FDA IQVIA 上海证券研究所除免疫检查点抑制剂外，离体制备的过继性细胞免疫疗法由于具有强特异性、便于保存和无耐药性的优点，也已成为近年肿瘤治疗领域中的研究热点，并在临床试验中取得了较好的结果。
1.2 免疫细胞疗法：特异性细胞疗法成为癌症患者治疗选项过继性免疫细胞治疗（ACI）是治疗肿瘤的重要手段。
该疗法先将患者自体免疫活性细胞分离，在体外对免疫细胞进行基因修饰和扩增后，获得能特异性杀伤肿瘤细胞的免疫效应细胞，最终将其回输至患者体内，发挥治疗作用。