有机硅压敏胶的流变学研究以及把药物加入粘结层作为一种手段来表征胶黏剂性能Kwong Yat Ho, Kalliopi Dodou摘要压敏胶黏剂是用于制定透皮贴剂（允许在皮肤上连接一个补丁）的粘弹性聚合物。

建立粘弹性参数和粘合性能相关的标准。

在这项研究中，用两种不同粘性属性的硅胶来实现对粘合性能的检查。

Chu and Dahlquist对高、低粘度的硅胶(BIO-PSA®High Tack 7-4302 and BIO-PSA®Low Tack 7-4102)进行测定，并与标准记录作比较。

准备用高粘度胶黏剂结合去甲替林盐酸或对乙酰氨基酚进行药物植入胶黏层。

也检查药物的添加量对胶黏剂粘弹性的影响。

高粘度胶黏剂表明了与所建立的标准的一致性，虽然在Chu的描述中，粘弹性模量有一个修改范围。

低粘性胶黏剂的检验表明它不具备在皮肤上粘接的适当粘弹性能。

药物进入胶黏剂造成它的浓度依赖性增加，凝聚力增加。

这种效果在药物测试的理化性能上是独立的。

关键词:压敏胶；硅聚合物；药物在胶黏层；粘弹性；流变学；透皮吸收1 介绍压敏胶是贴剂系统的一个重要组成部分。

压敏胶的粘结性能普遍用粘结强度、剥离强度、剪切强度来检测。

(Muny, 1999; Minghetti et al., 2004; Venkatraman and Gale, 1998).粘性是胶黏剂在皮肤上瞬时附着力的一个衡量。

它是一种具有独特属性的有机硅压敏胶，因为根据定义，这种对压力敏感的胶黏剂只有在室温下粘(Satas, 1999)。

剥离力是用来测量，在经过一段时间后，胶黏剂从皮肤上移除时所需的力。

剪切强度反映了粘结强度或胶黏剂在没有笼压下，去除后没有任何残留时，保持连接的能力。

粘度，剥离力和剪切力不属于压敏胶的固有特性，但是胶黏剂体积和表面特性的一种反应。

因此它们在检测压敏胶性能的适应性上遭到了质疑。

压敏胶的粘弹性决定它们附着在皮肤表面，决定它们的使用期限，从而影响整个药物传递过程。

压敏胶的粘弹性能使它们表现出固体和液体行为，这依赖于变量，如温度和给定应力下的频率。

这种压敏胶的行为可以通过粘弹性参数，如弹性模量(G1)和粘性模量(G2)，和蠕变柔量(J)来描述。

弹性模量描述固体性能而粘性模量描述胶黏剂中类液体的性能。

粘结程度和压敏胶粘弹性之间存在一种相关性。

粘性或粘结是一种低速率传递过程，其中的胶黏剂应该是类似于液体状的，这样能够充分流动从而促进自身和皮肤之间的亲密接触。

剥离是一个高速率过程，其中的胶黏剂应该具有很强的固体性质，即有粘着力和强的内聚力。

粘弹性参数上这些特征的解释表明低振动频率与粘性相关而高频率与剥离过程相关联。

因此，粘性模量应该在低频率下占主导地位(G2>G1)，弹性模量应该在高频率下占主导地位(G1> G2)(Chu, 1991)。

此外，在整个应用期间，压敏胶应该保持附着在皮肤上而没有任何蔓延，去除后不应该有任何残留物。

它应该有适当的剪切性能，在流变研究中，胶黏剂的蠕变（冷流）在低应力值下应该足够小。

压敏胶性能的要求已经用天然橡胶和树脂量化，同时已经在Chu and Dahlquist的标准报告中有所描述(Chu,1991; Dahlquist, 1999)。

Chu的标准:(i) G1(ω=0.1rad/s)∼2–4×104Pa,and(ii)5<[G1(ω=100)/G1(ω=0.1)]<300Dahlquist的粘性标准: G1<105Pa或者相当于Jc>10−5Pa−1,在低频率下，这与Chu 的标准相似。

有许多不同的贴剂设计，包括药物胶黏剂和储存系统。

在药物胶黏剂的设计中，目标药物与胶黏剂混合从而形成一个药物粘结层，只有当药物具备一定的理化和治疗特性时，它才能经过皮肤被释放。

而两种具有不同的理化性质的药物和药物潜在的治疗优势在这项研究中的得到了应用(图表1)。

图表1.模型药物的结构（对乙酰氨基酚和去甲替林盐酸）去甲替林盐酸含氨基酸组还有一个庞大的疏水芳基成分。

对乙酰氨基酚有一个酰胺组合酚组，其分子量低，也比去甲替林盐酸小得多。

表1 去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚的物理化学和治疗性能以及经皮肤被动传递的理想药物性能性能理想去甲替林盐酸对乙酰氨基酚分子量 <500 Da 299.8 151.2溶解度 >0.1 mg/ml 20 mg/ml 14 mg/mllogKo/w 2 to 3 1.7 0.49熔点 <200℃ 213–215℃ 169–170℃每日剂量 <10mg 10–75mg 60mg表1显示了所选择的药物特性与理想药物的理化特性以及经皮肤被动传递的治疗要求的比较。

去甲替林盐酸是一种三环类的抗抑郁药物。

最近的一项研究表明，透皮尼古丁(21mg/天）联合治疗和口服去甲替林盐酸(25–75mg/天）在戒烟治疗期间，吸烟中毒症状明显减少。

这为那些单一通过尼古丁透皮治疗失败的吸烟者提供了一个选择(Prochazka et al.,2004)。

去甲替林盐酸作为一种透皮补丁，既可以单独使用，也可以与尼古丁相结合。

因此可能提高病人的顺应性。

儿童遗尿症(10–35 mg/night)为去甲替林盐酸的透皮吸收提供了另一个潜在的治疗配方。

去甲替林盐酸，像大多数抗抑郁药，它需要一个循序渐进的停止管理疗程。

这是因为肠胃紊乱和突然停止口服会引起其他副作用。

透皮抗抑郁药的管理是有利的，因为停止不会带来相同的副作用。

对乙酰氨基酚是一种广泛适用于成年人以及儿童的止痛和退烧药物。

它是儿童发热后快速免疫的首选药物(60 mg every 4–6 h)。

对乙酰氨基酚目前可用于口服和直肠剂量的形式。

这种透皮路线可以为患有腹泻、呕吐或拒绝口服的儿童提供有用的替代途径。

从一只小老鼠身上制定的对乙酰氨基酚的透皮补丁初始药代动力学数据已经报告出来了。

(Sintov et al., 2003) 在我们的研究中，用于胶黏层(表2)的去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚的量是在规定的每日剂量下准确设定的(表1)。

硅胶的相对惰性和风险很小，同时又不与其他补丁成分相兼容。

(Tan and Pfister, 1999) 它们是由聚合物(聚二甲基硅氧烷)和硅树脂组成的(图表2)。

图表2：硅胶的结构硅树脂具有高的玻璃化转变温度(Tg)，但是聚合物有低的Tg。

硅胶的性能依赖于聚合物中硅树脂的比值。

高分子聚合物(BIO-PSA® High Tack 7-4300 with 55/45 ratio) 给出了一种柔软但粘的胶黏剂。

而高树脂含量(BIO-PSA®Low Tack 7-4100 with 65/35 ratio) 给出了一种不是很黏但很强的胶黏剂。

在这项研究中，我们调查了流变学方法在药物进入胶黏层的压敏胶性能检测上的应用。

胶黏剂性能是影响透皮吸收的一个重要因素，直接关系到药物输送和治疗效果。

但不存在一致的方法去检测胶黏剂的性能(Wokovich et al., 2006)。

一系列的粘弹性测试已经被执行，与药物混合的胶黏剂的动态力学相关的粘合性能也已经进行。

氨基酸组兼容的有机硅压敏胶被用来预防所选药物硅醇组和胺组之间氢键的相互作用。

在这项研究中，用粘弹性参数的变化来描述有潜力药物聚合物的相互作用。

这项研究的宗旨是表征胶黏剂粘弹性为的特征以及确定药物在粘结层的添加量对粘弹性能的影响。

表2药物用量和高粘性胶黏剂中的药物浓度药物干胶量（mg）药物量（mg）浓度（%,w/w）去甲替林盐酸 2080 50 2.351337 50 3.61630 80 4.71770 150 7.81070 120 10.11440 400 21.75对乙酰氨基酚 1986 100 4.81392 200 12.61530 450 22.71710 800 31.92 材料及方法2.1 材料The BIO-PSA®7-4302 High Tack and BIO-PSA®7-4102 Low Tack乙酸乙酯硅胶 Dow Corning Corporation (Midland, USA)去甲替林盐酸Sigma®对乙酰氨基酚 Merck含氟SCOTCHPAK 9742 离型纸 3M (St. Paul, USA)2.2 校准图的准备与干胶相对的液体胶黏剂的标定图已经制定出来了。

准确在有离型纸作为保护膜的玻璃容器中称量4或5个样品，用电子天平准确称量平行板，衬板、液体胶的质量。

每个样品中的干胶则定在制备好4小时以后、隔夜、15天后称量2.3 药物在胶黏层的制备药物和液体胶在称量后混合在一个小烧杯中直至混合均匀。

药物与胶黏剂的混合物被转移到一个衬垫，并让其干燥过夜。

干胶中的药物浓度使用校准曲线精确计算。

每一种用于制备药物在粘结层的药物量是治疗剂量的代表(表1)。

表2显示了药物的使用量以及在高粘度胶黏层中的药物浓度。

每一层分3个样本来进行流变行为的测量。

2.4 流变实验用高级流变仪对干散的硅胶和药物在胶黏层进行流变测量。

(Malvern Instruments, Malvern, UK)。

连接到一个水浴箱上，同时定位水浴2000升压，所有的测试，除了温度扫描实验，都在 32 ± 0.1℃(皮肤表面温度)下进行。

一个直径为20毫米，间隙为1000微米的不锈钢平行板被使用。

高粘度胶黏剂也被用直径为40毫米，间隙为1000微米(HT*)和直径为20毫米，间隙为500微米(HT**)的平行板进行研究。

振动流变和蠕变测试用于表征胶黏剂的粘弹性能。

利用流变仪对在正弦变形下的样品进行测试。

对每个胶黏剂和药物在粘结层的变形进行应力幅扫描。

*应力幅扫描使用应力幅扫描测定样品的线性粘弹性区域(LVR)。

即在剪应力 (10–10,000 Pa)的范围内，恒定频率(1 Hz) 温度 (32 ℃) 条件下测定样品。

*单一频率样品在一个恒定频率（f=1和10Hz），温度32℃，剪应力在1000Pa下，作检测300秒。

粘弹性模量G1、G2 和相位角δ作为确认弹性行为时间的参考。

单一频率的实验也采用−5至75℃在 2℃/分的温度梯度下进行，并且确定了G1=G2时的温度。

*频率扫描样品在一定范围内波动(0.1–100 Hz)，然后在温度−5, 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65和 75℃下扫描。

从32℃的频率扫描中，G1=G2时的交叉频率已经被确定。

在特定的频率下，粘弹性材料的弹性和粘性相当于45°的相位角。

为有效的研究震荡，松弛时间t R应该比测试时间短，主曲线是来自t R= 1/(2πf*) = 1/ω*，在不同温度下的自由扫描频率，再根据时间温度叠加原理描述。