溶剂
合成工艺
2.4 生产上溶剂的选择
• 1）筛选法：少量结晶+多种溶剂
• 2）按药典测溶解度。
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溶剂
合成工艺
溶剂
分类
• 1）质子性溶剂：含有易取代氢原子 • 与含阴离子的反应物发生氢键结合； • 与阳离子的孤电子对配价； • 与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键； • 由于偶极矩作用产生溶剂化作用 • 2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子
常压下进行； • 2）高选择性（立体、对映体）； • 3）需要少量催化剂（1%）； • 4）无“三废”或少“三废”。BACK
概述
合成工艺
浓度和配料比
3.2 反应物的浓度和配料比
• 1. 定义 • 2. 分类 • 3. 配料比
合成工艺
浓度和配料比
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为 生成物分子的反应。
• 2）催化剂具有特殊的选择性
• 不同的催化剂适用于不同类型的化学反
• 应；例：
• 对同样的反应物系统，应用不同催化
• 剂，获得不同产物。例：
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合成工艺
•
铂、钯、镍适用于加氢反应；
•
V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；
•
Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。 BACK
催化剂
合成工艺
催化剂
浓度和配料比
• 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。 • -dc/dt=k • 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应
合成工艺
浓度和配料比
• 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。
• 特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个 反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
合成工艺
催化剂作用
催化剂
• 催化作用：对反应施加的作用。
• 是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使 反应分子以很高的反应性能进行反应。
合成工艺
催化剂作用分类
•
正催化作用：加快反应速度；
•
负催化作用：减慢反应速度。
催化剂
合成工艺
催化剂
催化剂作用机理
• 1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适 用）；
合成工艺
浓度和配料比
• 平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。
• 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。 • 主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。
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合成工艺
浓度和配料比
如何选用配料比
• 1. 增加反应的浓度 • 1.1 可逆反应: 增加反应物； • 1.2 不可逆反应: 可根据经济效益进行增减； • 1.3 主副反应: 增加主反应的用量，抑制副反应； • 2. 可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。
• 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个 基元反应才能转化为生成物的反应。
• 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
• 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。 又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK
合成工艺
浓度和配料比
分类（从反应机理）
• 单分子反应 • 双分子反应 • 零级反应 • 可逆反应 • 平行反应
△ • ㏒k =- H/(2.303RT)+C
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温度和压力
合成工艺
催化剂
3.5.1 催化剂
• 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化 学性质并无变化。
•例
合成工艺
催化剂
合成工艺
催化剂
合成工艺
催化剂
催化剂的特点
• 催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副 产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。
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合成工艺
溶剂
3.3 溶剂的作用
• 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散 热。
• 不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。
合成工艺
• 1. 反应时的溶剂和溶剂化效应 • 2. 重结晶时溶剂的• 1.1 溶剂对反应速度的影响 • 1.2 溶剂对反应方向的影响 • 1.3 溶剂对产品构型的影响 • 1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响 BACK
合成工艺
浓度和配料比
• 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。 • -dc/dt=kc • 如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应
合成工艺
浓度和配料比
• 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。 • -dc/dt=kCACB • 如：加成反应、取代反应和消除反应
合成工艺
主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶 剂化作用。
合成工艺
•
非质子性溶剂分类：
•
极性：介电常数15以上；
•
非极性：介电常数15以下
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溶剂
合成工艺
• 常用介质的温度范围： • 冰/水 0℃； • 冰/盐 -10～-5 ℃ • 干冰/丙酮 -60 ～ -50 ℃ • 液氮-196 ～ -190 ℃ • 蒸汽浴100 ℃ • 油浴～ 300 ℃
溶剂
合成工艺
温度和压力
3.4 反应温度对反应速度的影响
• 1）多数符合Van’t Hoff 规则；
• 2）少数影响复杂，可分为：
•
速度与温度呈指数关系；
•
属于爆炸极限的化学反应；
•
酶反应和催化反应；
•
反常
合成工艺
• Arrhenius公式： • lnk=-E/(RT)+lnA
温度与化学平衡的关系
溶剂
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
• 除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。
合成工艺
2.2 溶剂的性质
• 相似相溶
溶剂
合成工艺
2.3 理想溶剂的选择
• 1）对杂质具有良好的溶解性； • 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；
室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； • 3）结晶的状态和大小。
合成工艺
第三章 化学制药的工艺研究
合成工艺
• 3.1 概述 • 3.2 反应物的浓度和配料比 • 3.3 溶剂的选择和溶剂化效应 • 3.4 反应温度和压力 • 3.5 催化剂 • 3.6 药品质量监控和工艺研究中的过
渡试验
合成工艺
3.1 概述
• 现代有机合成反应特点: • 1）反应条件温和，反应能在中性、常温和
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合成工艺
催化剂
催化剂活性
• 又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小； • 指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得