• 药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大等。
• 由于皮肤屏障作用，大多数药物透过该屏障的速度都 很小，供应用的药物限于强效类；
• 一般几小时后起效；
• TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药时间 内仅有部分药量由系统释放和吸收。
例如，标示量为25mg每24h用药一次的硝酸甘油TDDS
大约只有5mg被吸收，80%浪费掉了。
• 避免药物对胃肠道的副作用；
• 血药浓度恒定，避免峰谷现象，降低副反应；
• 减少给药次数，患者可自主用药，特别适合于婴儿、老人 及不宜口服给药的患者，提高患者的用药依从性；
• 发现副作用时，可随时中断给药等。
如东莨菪碱贴片，如旅程结束，可提前去除贴片
5
6
透皮给药系统的局限性
• 不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物；
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经皮吸收促进剂 (Penetration enhancers)
表面活性剂
非离子型、离子型
有机溶剂类
丙二醇、二甲基亚砜（DMSO）等
与角质层相互作用，对药物溶解作用。刺激性强，恶嗅
氮酮类化合物
月桂氮卓酮(Azone)
扩大角质层的细胞间空隙。
醇类化合物
短链醇、多元醇
挥发油类
（丙二醇）
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皮肤附属器
• 毛囊、汗腺和皮脂腺 • 直接连接真皮层底部 • 总面积小于皮肤总面积的1％ • 不是皮肤的主要吸收途径，为透皮吸收次要途径。 • 大分子及离子型药物和水溶性药物可能的主要途径
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药物通过皮肤的途径
穿透速度快， 但其 所占的面积只有
0.1%，不是药物经皮
吸收的主要途径。
是药物经皮吸收的主要
• 剂型能够影响药物的释放性能，进而影响药物的经 皮吸收
• 药物从制剂中释放越快，越有利于经皮吸收 • 一般半固体制剂中药物的释放较快 • 骨架型贴剂中药物的释放较慢
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2. 基质
药物与基质的亲和力不同，会影响药物在基质和皮肤 间的分配
一般基质和药物亲和力不应太强，否则药物难以从基 质中释放并转移到皮肤
– 激素替代治疗(绝经期综合征、骨质疏松症和性腺机能减退)、 – 心血管疾病(高血压和心绞痛) – 中枢神经系统疾病(抑郁、烟瘾、晕动病注意力不集中／多动症，疼痛）
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国内外发展概况
• 世界透皮释药系统正以15％的年增长率发展； • 据预测至2015年该市场销售额将达315亿美元； • 美国医药界认为，在今后几十年内，有1/3的现用药
Macroflux Technology
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第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺
一、选择药物的原则 二、经皮给药贴剂的种类 三、经皮给药贴剂的辅助材料 四、经皮给药贴剂的生产工艺
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一、选择药物的原则
1.剂量
剂量要小、药理作用强，日剂量最好小于10mg
2.物理化学性质
药物的相对分子质量小于500Da；油水分配系数对数值为1~2； 熔点＜200℃；药物在液状石蜡与水中的溶解度＞1mg/ml;饱和 水溶液的pH值5~9；分子中的氢键受体或供体小于2个为宜
• 超声波的促透作用可能与空化效应( cavitation)、 热效应以及声微流效应( acoustic microstreaming) 有关
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3. 微针
• 微针可以定义为高10~ 2000μm、宽10~50μm的针。微针刚好能穿破表 皮
• 微针分实心和空心两种，其中空心微针阵列具有注射器与经皮给药贴 剂的双重优点，适用于液态和治疗剂量要求更大的药物，特别适合核 酸类、多肽类、蛋白疫苗等生物技术药物的给药
薄荷油、桉叶油、松节油等
经皮吸收促进剂介绍
• 月桂氮卓酮 (Azone) • 月桂氮卓酮是强亲脂性物质，其油水分配系数为6. 21，常用浓度为1~5%，
促透作用起效缓慢。月桂氮卓酮常常与极性溶剂丙二醇合用，产生协同 作用。 • 氮酮是公认的一种优良促渗剂， 具有用量少、对皮肤毒性及刺激性很小 的特点
• 1999 Lidocaine
• 2002 Norelgestromin/Ethynl Estradiol (combination)
• 2002 Glucowatch
第二节 药物经皮吸收
一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径 二、影响药物经皮吸收的因素 三、药物经皮吸收的促进方法
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皮肤的构造
皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积
环的一类制剂。 • 剂型：贴剂 Patches
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同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外 用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与TDDS有 较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
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经皮给药的特点
• 避免肝脏的首过效应和胃肠因素的干扰；
例如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间 很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。
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药物理化性质
1. 分配系数与溶解度 2. 分子大小与形状 3. pKa 4. 熔点 5. 分子结构
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1. 分配系数与溶解度
• 药物的油水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一 • 脂溶性适宜的药物易通过角质层，进入活性表皮继而被吸收 • 活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以进入活性表皮 • 药物穿过皮肤的通透系数的对数与油水分配系数的对数往往呈拋
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（二）理方法
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1.离子导入技术
• 离子导入是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮 肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法
• 电流强度0.5mA/cm2 • 有显著的促透作用，适用于离子型和大分子多肽类药物
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例
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2.超声导入
• 利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经 皮透过的方法称之为超声导入。
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经皮吸收促进剂分类
• 油酸：反式构型不饱和脂肪酸具有很强的打乱脂质双分子 层有序排列的作用。油酸常与丙二醇合用产生协同作用， 常用浓度小于10%，浓度超过20%会引起皮肤红斑和水肿。
• 表面活性剂：阳离子表面活性剂的促透作用优于阴离子和 非离子表面活性剂，但对皮肤产生刺激作用，因此一般选 择非离子表面活性剂。
途径，由于角质层细胞
扩散阻力大 ， 所以，
药物分子主要由细胞间
扩散通过角质层。
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影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
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生理因素
1. 种属
2. 性别
角质层、毛孔数等差异
3. 年龄
4. 部位： 足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后
5. 皮肤状态:水合作用、角质层破坏等
3.生物学性质
药物的生物半衰期短，对皮肤无刺激，不发生过敏反应
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二、经皮给药贴剂的种类
成，以多重薄片状双分子膜的形式存在。 水和多数化合物难 以透过。角质层中的蛋白质多数是由角化细胞浓缩而成的角 蛋白纤维组成。 在显微镜下看，角质层就像砖块，而脂肪则是水泥
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真皮
– 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中 – 真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂
的主要吸收部位在真皮。
基质和药物的亲和力也不能太弱，否则载药量无法达 到设计要求
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3. pH 值
给药系统内的pH值能影响有机酸或有机碱类药物 的解离程度
离子型药物的透过系数小，分子型药物的透过系 数大
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4.药物浓度与给药面积
• 大部分药物的稳态透过量与膜两侧的浓度梯度成正比 • 基质中药物浓度越大，药物经皮吸收量越大。但当浓度超
将开发相应的透皮吸收制剂品种 • 口服-注射-外用贴片 “三分天下”
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国内外发展概况
• 以硝酸甘油透皮给药剂型新产品为例，1986年在 美国一经问世，即将硝酸甘油这一老药在美国的 总销售额， 从0.1亿美元→2.12亿美元 三年后达3.48亿美元
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国外上市的透皮给药制剂：
• 1980 Scopolamine （东莨菪碱）
的比例改变，提高渗透性 • 选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体，形成电中
性，有利于在角质层的渗透
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影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
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（三）剂型因素
1. 剂型 2. 基质 3. pH值 4. 药物浓度与给药面积 5. 透皮吸收促进剂
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1. 剂型
为1.5～2.2m2，占体重的14%～16%。
表皮(epidermis)
真皮(dermis)
–角质层
皮下组织
–透明层
皮肤附属器
–颗粒层
毛发
–有棘层
皮脂腺
–基底层
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10～15um
活性表皮
角质层
角质层( stratum corneum)是表皮的最外层，厚度约10~15μm。 是大多数物质经皮转运的最主要屏障 角质层中的细胞间脂质主要由神经酰胺、胆固醇及脂肪酸组
角质细胞吸收一定的水分，自身膨胀和
6. 皮肤温度
降低结构的致密程度称水合作用。高度 水合最终可使细胞膜破裂。水合作用使
药物的渗透更容易，对水溶性药物的促
7. 代谢作用：酶的含量进低吸收较脂溶性显著。角质层达含水量 22
50%渗透增加5-10倍。
影响药物透皮吸收的主要因素
（一）生理因素 （二）药物理化性质 （三）剂型因素
物线关系 • 经皮吸收的药物最好在水相及油相中均有较大溶解度，既亲油又
亲水
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2. 分子大小与形状
• 分子体积与分子质量有线性关系 • 分子量＞500药物难以通过角质层 • 线形分子通过角质层的能力明显高于非线