层→生长皮层、真皮层→毛细血管→体循环 2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收
§2 经皮吸收制剂的研究 一、影响药物经皮吸收的生理因素 （一）生理因素 1、皮肤的水合作用：角质细胞能吸收一定量的水分，自身发生膨胀和减低结构 的致密程度。药物的渗透性增加。对水溶性药物的吸收促进更明显。 1、质层的厚度： 2、肤条件：角质层是否受损；皮肤温度升高药物的渗透速度加快。 3、肤的结合作用与代谢作用：结合作用是指药物与皮肤蛋白或脂质等的结合，
2、物化性质：相对分子质量小于 500Da，油水分配系数对数值为 1-2。熔点小于
200℃等。
3、生物学性质：生物半衰期短，对皮肤无刺激，不发生过敏反应。
二、经皮给药贴剂的种类
粘胶层
背衬层
控释粘 胶层
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用的扩散池有直立式和卧式两种 保证整个透过或扩散过程具有稳定的浓度梯度和温度，尽量减少溶剂扩散层的影 响。 2．扩散液和接收液 （1）扩散液：
难溶性药物（饱和水溶液）。 对于一些溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度（至少 10 倍以上）。 （2）接收液：生理盐水或磷酸盐缓冲液。为了维持有效浓度梯度，可选用不同 浓度 PEG 400 和乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。 3．皮肤种类和皮肤分离技术： （1）皮肤种类：人体皮肤、家兔、小鼠、无毛小鼠（裸鼠），其次为大鼠、豚鼠、 猪、狗、猴、猩猩等。 （2）皮肤分离技术：真空密闭包装后置-20℃保存 体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。 （二）其他一些质量控制：粘附力、快粘力和内聚粘力 贴剂应保持下列四种力的大小关系：粘附力（胶粘剂与基材间粘附力）>胶粘剂 的内聚力>粘着力（胶粘剂与皮肤间的粘附力）>快粘力。
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药库层
(3) 周边粘胶骨架扩散型
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三、经皮给药贴剂的辅助材料 （一）压敏胶：在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，包 括聚异丁烯（PIB）类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。 （二）背衬材料、防粘材料、骨架与储库材料 四、经皮给药贴剂的生产工艺 第四节、经皮给药贴剂的质量控制 （一）经皮吸收制剂体外评价 体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘着性能的 检查等。体外经皮吸收研究包括： 1．透皮扩散池：由供给室（donor cell）和接收室（receptor cell）组成，常
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§1 概述 定义：经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药 浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。 一、TDDS 的发展与特点 1、特点： (1) 优点：避免首过效应、胃肠灭活，提高疗效；维持恒定血药浓度、减少胃肠
给要的副作用；延长作用时间、减少用药次数、改善用药顺应性；可自主用 药、减少个体间、个体内差异。 (2) 缺点：起效慢；剂量不宜过大；对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜制成 TDDS；生产工艺和条件复杂。 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 （一）皮肤的基本生理结构
药库 层
闭合底盘
粘性泡 沫层
粘胶层
聚合物 基质
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微型药库
(2) 粘胶分散型
(4) 微贮库型：兼具膜控型与骨架型的特点。
闭合底盘
吸收垫
背衬层
粘胶层
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角质层、生长皮层、真皮层、皮下脂肪组织，角质层、生长皮层合称生长表皮。 (1) 角质层：对于脂溶性较强的药物，由角质层向生长表皮的转运过程是其吸收 的限速过程；分子量大、极性或水溶性药物在角质层的扩散是其限速过程。 (2) 生长表皮：某些情况下可能成为脂溶性药物的渗透屏障。 (3) 真皮和皮下组织：丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊、汗腺。 (4) 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺。大分子药物以及离子性药物可能有这些 途径转运 （二）药物在皮肤内的转移 1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环:制剂→角质
可延长药物渗透的时滞，也可在皮肤内形成药物贮库。药物可在皮肤内酶的
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作用下发生氧化、水解、结合、还原作用，但皮肤血流量低、酶含量低、TDDS 面积小，故几乎无明显的首过效应。 （二）剂型因素与药物的性质 1、药物剂量：剂量小、作用强，日剂量最好在几毫克范围内，不超过 10-15mg。 2、分子大小及脂溶性：M>600 较难通过角质层，M 越大，扩散系数越小。药物的 熔点越高、亲水性越强则在角质层的渗透率越低。药物在水中、油中的溶解度最 好比较接近。分配系数。 3、pH 与 pKa：非解理型药物具有较高的渗透性。 4、TDDS 中药物的浓度：浓度越高，渗透越快。 4、熔点与热力学活度 (1)熔点：熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。药物在 水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解 度。 (2)药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大。 三、促进药物经皮吸收的方法 （一）化学方法 1、渗透促进剂：能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 (1) 氮酮类化合物：月桂氮桌酮(Azone),强亲脂性物质，促透作用起效缓慢，与 其他促进剂合用效果更好。 (2) 油酸：与丙二醇合用有协同作用，浓度不宜过高。 (3) 肉豆蔻酸异丙酯：刺激小，具很好的皮肤相容性，与其它促进剂合用有协同 作用。 (4) 醇类化合物：短链醇、脂肪醇、多元醇(丙二醇、甘油、聚乙二醇)。 (5) 薄荷醇：清凉止痛，起效快副作用小。 (6) 表面活性剂：渗入皮肤、与皮肤成分相互作用，改变其渗透性质。非离子表 面活性剂刺激性小但促渗效果差；离子表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但连 续应用有刺激。 (7) 二甲基亚砜(DMSO)及其类似物：较强的促渗透作用(与角质层脂质相互作用、 增溶药物)，对皮肤有刺激性和恶臭，FDA 禁用，仅供研究。
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第十七章 经皮给药制剂（TDDS，TTS） 教学目的：学习经皮吸收制剂的概念和基本组成、特点、分类、研究技术、制备 方法、质量控制。 教学要求： 1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。 3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 4、了解经皮吸收制剂的质量评价。 5、了解经皮给药贴剂。
电流；离子电极；
2、超声波技术：主要是把超声波技术作为一种补助治疗手段促进药物的吸收。
作用机制：
1、 超声波改变皮肤角质层结构
2、 通过皮肤的附属器产生药物的传递透过（convective transport）通道。
3、微针：分空心和实心两种。
第三节 经皮给药贴剂的设计与生产工艺
一、选择药物的原则
1、剂量，剂量小作用强的药物
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（三）经皮吸收制剂生物利用度的测定 思考题： 1、何谓经皮吸收制剂，有什么特点 2、简述经皮吸收制剂的组成和分类 3、结合皮肤的生理结构说明经皮吸收制剂的吸收途径 4、简述影响药物经皮吸收的因素 5、简述经皮吸收制剂的制备方法及常用材料 小结；
1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。 3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。 4、了解经皮吸收制剂的质量评价。
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（二）物理方法
1、离子导入技术在 TDDS 中的应用
(1) 离子导入技术：利用电流将离子经由电极定位导入皮肤或粘膜、进入局
部组织或血液循环的一种生物物理方法。
(2) 原理：离子导入；电渗析；电流诱导；电致孔。
(3) 影响离子导入有效性的因素：药物的解离性质；药物浓度；介质的 pH 值；