肠道转运体在药物吸收中作用的研究进展钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉【摘要】口服药物的生物利用度与肠道吸收密切相关.肠道中存在多种药物转运体参与药物的吸收、分布、代谢及排泄.研究转运体在吸收中的作用对提高药物的生物利用度及避免临床药物相互作用具有重要意义.本文对肠道主要药物转运体的功能及其在药物吸收中的作用进行综述.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2013(029)004【总页数】5页(P458-461,封3)【关键词】药物转运体;药物吸收;药物相互作用【作者】钟运鸣;王素军;杨本坤;曾洁;臧林泉【作者单位】广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006;广东药学院,临床药学系,广东,广州,510006【正文语种】中文【中图分类】R966近年来，动物和人体中转运体的分子鉴定获得了长足的进展，人们对这些转运体在药物吸收、分布、消除上的作用有了新的认识。

口服药物在肠道的跨膜转运不仅仅是简单的被动转运，更多时候是通过肠道上皮细胞的药物转运体实现的。

肠上皮细胞黏膜上存在多种药物转运体，它们在药物吸收过程中起着十分重要的作用。

按其功能可分为两大类：第一类是具有外排作用而降低药物生物利用度的ATP结合盒式(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白家族，包括乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resisociated protein,BCRP)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins,MRPs)等；第二类是具有摄入作用而促进药物吸收的转运体，包括H/寡肽共转运体(H/peptide cotransporter,PEPT)、有机阴离子转运体(organic anion transporters,OATs)、有机阳离子转运体(organic cation transporters,OCTs)、有机阳离子/肉毒碱转运体(organic cation/carnitine transporters,OCTNs)、葡萄糖转运体(sodium dependent D-glucose cotransporter,SGLT;glucose transporter,GLUT)、氨基酸转运体(L-amino acid transporter,LAT)和单羧酸转运体(monocarboxylic acid transporters,MCTs)等。

肠道内表达的药物转运体及其介导方向如图1[1]，药物转运体的底物见表1[2]。

本文分别对肠上皮细胞黏膜上存在的与药物吸收有关的转运体的结构、功能及其在肠道药物吸收中的作用方面进行阐述。

图1 肠道上与药物吸收相关的药物转运体分布Figure 1 Distribution of drug absorption-related transporters in intestine表1 肠道中的药物转运体及其典型底物Table 1 Drug transporters and their typical substrates in intestine转运体转运方向典型底物BCRP顶膜外排多柔比星、米托蒽醌、格列苯脲、拉米夫定、柔红霉素等MRP1基底膜外排甲氨蝶呤、长春新碱、柔红霉素、格帕沙星、多柔比星等MRP2顶膜外排多柔比星、长春新碱、雌二醇、葡萄糖醛酸苷等MRP3基底膜外排甲氨蝶呤、依托泊苷等MRP4基底/顶膜外排拓扑替康、头孢唑肟等P-gp顶膜外排地高辛、维拉帕米、西立伐他汀、非索菲那定等PEPT1顶膜摄取β-内酰胺、二肽、三肽、血管紧张素酶抑制剂等OCT3顶膜摄取维生素B1、多巴胺、N-甲基烟酰胺MCT1顶膜摄取卡茚西林、水杨酸、苯甲酸、酮洛芬、丙匹西林等OCTN1顶膜摄取维拉帕米、奎尼丁等OCTN2顶膜摄取维拉帕米、奎尼丁、伊马替尼、异丙托铵等OATP1顶膜摄取沙奎那韦、甲氨蝶呤、左氧氟沙星、非索菲那定等OATP2顶膜摄取瑞舒伐他汀、格列苯脲、孟鲁死特、匹伐他汀等SGLT/GLUT顶膜摄取果糖、葡萄糖、半乳糖等LAT顶膜摄取巴氯芬、左旋多巴、甲基多巴等1 肠道外排性药物转运体1.1 P-gpP-gp又称多药耐药蛋白1(multidrug resistance proteins 1,MDR1)，于1976年在肿瘤细胞中发现，参与了肿瘤细胞的多药耐药。

其相对分子质量为17 000。

P-gp主要分布在睾丸、肝、肠、肾及脑等。

在小肠中，P-gp主要分布于上皮细胞的纹状缘[3]。

P-gp是以ATP水解为驱动力介导药物外排的为原发性主动转运体。

其底物主要是具有长碳链的阳离子药物。

包括免疫抑制剂(环孢素)、长春花生物碱(长春新碱)、抗生素(喹诺酮类格帕沙星)和抗癌药(柔红霉素)等。

P-gp的底物、诱导剂或抑制剂在临床上大量使用，因此在使用有关药物时应该注意药物相互作用。

如服用P-gp 的诱导剂利福平后对P-gp的诱导作用使伊维菌素的吸收减少[4]，从而降低了伊维菌素的生物利用度。

而洛伐他汀对P-gp的抑制作用则显著提高尼卡地平的AUC，使洛伐他汀的生物利用度提高[5]。

近年来，新的P-gp抑制剂不断涌现，如国外研究者开发的抑制剂HM30181与紫杉醇合用使紫杉醇的生物利用度大大提高[6]，且该给药方式为口服，具有方便、快捷及减少病人痛苦等优点。

由于细胞膜是双磷脂结构，为了使药物更容易透过细胞膜而提高生物利用度，许多药物被设计成亲脂性药物。

但亲脂性药物很多是P-gp底物，由于P-gp具有外排作用反而使药物生物利用度降低。

故在前药设计中应注意P-gp底物特异性。

1.2 MRPsMRP转运体是ABC家族中重要的一族。

MRP家族有很多亚型，现已发现12个成员(MRP1-12)。

目前研究比较深入的是MRP1、MRP2 。

MRP1分布于体内几乎所有组织，可以转运多种不同底物，包括药物、重金属离子、机体代谢毒物、谷胱甘肽和葡糖醛酸等。

MRP2多分布于肾近端小管、肠道、胎盘及血脑屏障。

MRP2 被认为是阴离子外排泵。

MRP2与MRP1底物具有同源性，其底物包括抗癌药物、抗生素、葡萄醛酸苷、硫酸盐结合物、谷胱甘肽及胆红素等。

抗癌药物和抗生素包括替莫普利、普伐他汀、BQ-123、甲氨蝶呤、茚地那韦、诺氟沙星和酚红等[7]。

MK571和丙磺舒为MRP2典型抑制剂。

MRP2转运体的外排作用也是肿瘤细胞产生多药耐药性的原因之一。

有研究[8]表明，MRP2能将与谷胱甘肽结合的铂离子排出细胞外来增强肿瘤细胞对铂类的耐药性；MRP2 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶UGT通过将柚皮素转运至细胞外而减少抗药物在细胞中的蓄积。

1.3 BCRPBCRP是ABC超家族转运体的成员之一，于1998年在人的乳腺癌细胞株中发现。

BCRP主要分布在肝脏小管膜、胎盘、乳腺小管、结肠和小肠上皮。

其发挥药物转运功能时需要一二硫键形成同源二聚体，当二聚体的形成被阻断时即可阻碍其介导的多药耐药。

BCRP的底物主要是柔红霉素、甲氨蝶呤、米托蒽酯等抗癌药物。

其抑制剂主要包括甲磺酰伊马替尼、环孢菌素A、新生霉素等。

近年研究结果表明，BCRP可限制抗癌药物米托蒽醌、托泊替康、阿霉素的肠道吸收[9]；PEO-PPO-PEO胶束能抑制BCRP介导的药物外排，改善由药物引发的肠黏膜损伤[10]。

2 肠道摄取性药物转运体2.1 PEPTPEPT介导转运二肽三肽的驱动力是小肠上皮细胞刷状缘膜Na+ /H+交换转运蛋白产生的向细胞内质子梯度差，其对蛋白水解的二肽和三肽的肠道吸收发挥着重要的作用。

目前PEPT中两个亚型PEPT1和PEPT2研究比较深入。

研究表明，PEPT1主要存在于小肠刷状缘膜上[11]，底物包括β-内酰胺抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、氨基酸前药和抗病毒药物等。

PEPT2主要分布于肾脏、脉络丛及肺。

由于PEPT1具有低亲和力、高转运能力、能识别众多药物分子的特点，故以PEPT1作为药靶来提高口服药物生物利用度成为热点。

如将抗焦虑药LY354740合成具有肽腱的LY544344(2)从而成为PEPT1的底物，其口服吸收效率大大提高；通过PEPT1可提高小分子寡肽等药物的口服生物利用度[12]；通过将阿昔洛韦设计成伐昔洛韦，使其成为PEPT1的底物，显著提高了伐昔洛韦的口服生物利用度。

Morimoto等[13]证明牛奶能明显抑制奥塞米韦的吸收。

同时也有研究表明，PEPT1的表达受富含蛋白或多肽的食物影响[14]，且随着食物中的蛋白和多肽类的含量的升高，PEPT1以及其mRNA的表达水平也升升高。

2.2 OCTsOCTs家族有OCT1、OCT2及OCT3 3个成员，主要分布于人体肠道、肾脏、肝脏、心脏及胎盘等。

其主要是参与内源性物质、药物、毒素的转运。

OCTs底物有二甲双胍、胆碱、奥沙利铂、伊马替尼、筒箭毒碱及皮质酮等；抑制剂有雷尼替丁、法莫替丁等。

在用伊马替尼治疗慢性髓细胞性白血病时，OCT1高表达患者中的细胞内伊马替尼的浓度越高，生存率越大；OCT2与顺铂药物导致的肾毒性有关。

2.3 OCTNsOCTNs是有机阳离子族转运体家族中的新成员。

包括OCTN1、 OCTN12和OCTN3。

人类OCTN1是1997年人体肝脏中被克隆出，主要分布于肾脏、胎盘、肠道、骨骼肌和肺部，底物包括异搏定、维拉帕米和四乙基胺等。

1998年在人体肾脏中克隆出OCTN2，研究发现其主要表达于肾脏、肠道、附睾、胰腺及脑，底物有丙戊酸、头孢类抗生素、利尿和安体舒通等。

虽然在人类细胞中检测到OCTN3，但有关报道较少。

OCTNs主要是参与肉毒碱类物质或药物的转运。

2.4 OATsOATs为Na+非依赖性转运体，其最早从大鼠体内分离出来。

OATs 转运体家族相对分子质量为80 000～90 000，氨基酸残基数量为643～722，由12个跨膜多肽链构成。

近年来已经分离出9 种人OATs 及11 种啮齿动物的OATs。

OATs 在小肠具有较广泛的分布，参与很多药物的吸收。

OATs底物包括非索菲那定、氟伐他汀、肝胆酸盐、牛磺胆酸盐、奎尼丁和地高辛等；抑制剂为丙磺舒、利福霉素钠和西咪替丁等。

在临床上使用OATs底物药物时，应注意底物药物间的竞争性抑制。

如非索菲那定与氟伐他汀同时口服时，会使两者的血药浓度比单用时的血药浓度增大或减小[15]，从而达不到治疗目的或出现中毒反应。

研究显示食物对药物的吸收有影响。

如非索菲那定与果汁同时服用，会使用非索菲那定的生物利用度降低[16]，原因是果汁有效抑制OATs的活性；葡萄汁和橘子汁可抑制OAT1活性而减少甲状腺素、β受体阻断剂和盐酸环丙沙星的肠道吸收[17]。