Vandetanib （2006 MTC ）
Sunitinib(Sutent ) (2006 Rcc GIST)
Rituximab(1996 NHL) Zavalin(2002 NHL) Baxxar(2003)
4
肿瘤分子靶向治疗策略
找到正常细胞与 癌细胞之间的生 化与分子差异作 为靶点
癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等
2
细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死
亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。
靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病 因，选择性强。
protein Cytoplasm DNA mRNA Antisense DNA
3
分子靶点药物与实体瘤(已上市)
靶点
Angiogenesis
EGFR/ HER2
8
小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂， 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶 功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激 酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶 磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
67
66
34
(Blanke et al)
GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应
（1）KIT外显子11突变患者：受益 率（SD＋PR）>90%, 其中PR为 87%
分子标志物引领下的 恶性肿瘤靶向治疗
2012
WHO 2000年
全球新诊断癌症 发展中国家 发达国家
1000万人 530万人 470万人
预计2020年
全球癌症生存者 全球年新发病率
发展中国家占 全球年死亡患者
发展中国家占
3000万人 1530万人 930万人（61％） 980万人 670万人（68％）
激酶区
PATP PPP
伊马替尼
表达
10
GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变
KIT
PDGFRA
外显子 9 (11%)
外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%)
外显子 17 (0.5%)
79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%
细胞膜 外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%)
5
肿瘤分子靶向治疗策略
设计理想的靶向抗肿瘤药物 *与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。
由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就 更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效 与患者的生活质量。
Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.
von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 16081.2
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.
9
伊马替尼治疗GIST的作用机制
伊马替尼占据了ATP在 KIT激酶区的结合位点 从而阻止了底物磷酸 化及信号转导 信号缺失抑制了细胞 的增殖和存活
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
6
分子靶向治疗药物分类
按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化 合物。
单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、 IMC-Erbitux和Avastin等
小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、 sorafenib、sutent等
7
肿瘤分子靶向治疗面临的挑战
Bcr-Abl RAF/MEK/ERK /VEGF /PDGF EGFR/VEGFR/RET
VEGF-R1-/PDGFR-β /KIT/FLT-3/RET MEK CD20
药物
Endostatin （2006 NSCLC CHN） Bevacizumab （2004 CRC） Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib （2004 NSCLC ） Trastuzumab（1998 bc） Cetuximab ( 2004 CRC 06 SCCHN ) Glivec（2002 CML， GIST） Sorafenib (2005 RCC)
细胞质 外显子 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.
11
Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
伊马替尼治疗GIST：
随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善
确认的客观缓解率
400 mg/d (n=73)
% 患者
70
600 mg/d (n=74)源自626560
58
50
49 43
40
33
30
20
10
0
7
9
15
(Imatinib mesylate
(Demetri et al)
(von Mehren et al)
处方信息)
格列卫® (伊马替尼) 处方信息
中位随访时间 (月)
如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向 药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长， 可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分 肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基 因。 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠 抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗 体才是单抗药物的发展目标。