Pro. Eschenbach （NCI）
A “smart” bomb & A “cluster” bomb
Dr. Nevin Murray
分子靶向治疗概念
（Molecular Targeted Therapy）

定义: 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞 癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因 和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形 成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性 生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使 其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分 为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。
分子靶向治疗
（Molecular Targeted Therapy）

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传 导和其他生物学途径的治疗手段。 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或 细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。 广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周 期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、 从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。

HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）， HER2（neu/erbB2）,HER3（erbB3）和HER（erbB4）, 具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合 的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细 胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶 活性上有所差异,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子 （epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子α（transforming growth factor-α,TGF-α）、二 性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素 （Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合 肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等;HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体 包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、 Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER 家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异 源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨 酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与 不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借 此形成HER受体生物学功能的多样化。
ErbB受体家族和配体
EGF TGF- Amphiregulin Betacellulin HB-EGF
No specific ligands known
Her-2 like ligands
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
Extracellular Ligand-binding Domain
小分子激酶抑制剂
4.
5.
基因治疗
肽疫苗与核酸疫苗
理想的靶向治疗候选药


能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到 原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞； 既进入肿瘤组织内部； 无免疫障碍；
分子靶向药物的特点

具有非细胞毒性和靶向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性 （DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 （cytotoxic）药物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果 等等。
已经进入我国临床的VEGF抑制剂



TKIs Sorafinib(索拉非尼，多吉美) Sutentinib(Sutent，舒尼替尼) Zactima (Vandetanib，凡德他尼) 单克隆抗体 Bevacizumab(Avastin，贝发单抗) 血管内皮抑素 恩度(Endostar) 中药成分 参一胶囊(Rg3)

已经进入我国临床的EGFR抑制剂




酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) Gefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙) Erlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯) Sorafinib(索拉非尼，多吉美) Sutentinib(Sutent，索坦) Zactima(Vandetanib，凡德他尼) 单克隆抗体(MAbs) Cetuximab(C一225，西妥昔单抗) Nimotuzumab(h—R3，尼莫珠单抗，泰新生)
肿瘤的分子靶向治疗
Molecular targeted therapy
马鞍山市人民医院肿瘤科 张丰林
肿瘤治疗发展趋势 分子靶向治疗的概念及分类 应用分子靶向药物应注意的问题 常见靶向药物介绍 问题与展望

一、肿瘤治疗发展趋势

多学科综合治疗 生物治疗成为必要的手段之一


靶向治疗成为生物治疗的新热点



生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”; 靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生 物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药 物。 生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药; 抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的 耐药。
三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题
单独应用或是联合应用 特定人群的选择 疗效评价

单独应用或是联合应用

在目前临床上小分子化合物类分子靶向 药物倾向于单独应用，即吉非替尼 (Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于 NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应 用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼 罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和 胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药 物可与传统细胞毒化疗的联合应用。
分子靶向治疗的靶点

细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成
肿瘤内科治疗的靶点




新靶点 传统靶点 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)— —格列卫、吉非替尼、厄罗 DNA本身—— 烷化剂 替尼、索拉非尼、舒尼替尼、 DNA合成的前体——抗代 范得他尼 谢物 新生血管VEGF 细胞分类—— 多数植物 小分子化合——索拉非尼、 舒尼替尼、范得他尼、恩度 油 单克隆抗体—— 贝伐单抗 微管蛋白——紫杉类 调控基因—— 曲妥珠单抗 内分泌——激素类 EGF受体 ER／PR受体——三苯氧胺、 小分子化合物—— 吉非替 依昔美坦 尼、厄罗替尼 芳香化酶——来曲唑、瑞 单克隆抗体—— 西妥昔单 抗、尼莫珠单抗 宁得 表面受体—— 利妥昔单抗 疫苗——HBV、HPV疫苗， EGF／VEGF疫苗
Tyrosine Kinase Domain ErbB-1 (EGFR)
ErbB-2 (HER2/neu)
ErbB-3 (HER3)
ErbB-4 (HER4)
Fernandes et al, 1999. Moghal et al, 1999.
靶向治疗的主要方式
1.
内分泌治疗
2.
3.
单克隆抗体与单抗偶联物
肿瘤靶向治疗的典型靶点
1.
抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转
导通路
2. 3. 4.
增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗 原的机体免疫
5.
抑制肿瘤新生血管的生成
信号传导抑制剂新治疗策略
酪氨酸激酶受体抑制剂
(EGFR, c-erbB-2)
K K
单克隆抗体 小分子抑制剂
影响信号通路： 诱导凋亡
偶联毒素或
细胞毒药物
人类表皮生长因子受体家族
人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor ，HER/erbB） HER活化 的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细 胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌 （Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激 细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶 和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速 癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通 常预后较差。
分子靶向药物的分类



按药物作用靶点和性质分类： 1、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa Tarceva 2、抗EGFR的单抗：Erbitux 3、抗HER-2单抗：Herceptin 4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:Glivec 5、血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin 6、抗CD20激酶抑制剂：Mebthera 7、IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8、mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9、泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10、其他
三、分子靶向药物的分类





按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结 合受体，阻断信号传导。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotary Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷 酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯
细胞内信号传导的抑制剂
(PKA, Ras, MAPK, PKC, COX-2)
抗凋亡信号的阻滞
(bcl-2, akt)
优势:
增强化疗及放疗的细胞毒作用. 低毒. 更好的选择性. 适合长期治疗. 口服给药 (某些药物).