体外 体内
相互作用
药物 效应 改变
概述
• 药物相互作用的后果
体外药物性质改变(降解、沉淀)
药物 效应
作用增强或减弱
作用维持时间延长或缩短
新的药理作用
不良反应
4
药物相互作用类型及机制
1.
体外药物相互作用（配伍禁忌）
2. 体内药物相互作用
A：药动学相互作用 B：药效学相互作用
5
二、体内药物相互作用
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药代动力学方面－影响排泄
• 改变胆汁排泄及肠肝循环
口服避孕药 + 青霉素类
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Interactions via Enterohepatic Circulation (EHC)
Free drug Liver
Conjugate
Bile
Free drug
Bacteria
Conjugate
Gut
药效学方面
药代动力学方面－影响吸收
• 胃肠道蠕动能影响药物的吸收
(灭吐灵)
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药代动力学方面－影响吸收
• 胃肠道蠕动能影响药物的吸收
口服抗凝药 利多卡因
抗胆碱药
肠蠕动减弱
Байду номын сангаас
吸收延迟 或减少
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药代动力学方面－影响吸收
• 肠道环境的影响
地高辛
肠道细菌
无作用代谢物 双氢地高辛 双氢地高辛苷元 无作用代谢物 转化减少
抑制
Erythromycin Clarithromycin Troleandomycin
诱导 Rifampin
Antifungals
Itraconazole Ketoconazole
Clotrimazole
药代动力学方面－影响吸收
• 饮食的影响
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药代动力学方面－影响吸收
• 食物(酒精、果汁)对药物吸收的影响
辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001)， 阿托伐他汀
特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分国家 ) 奥美拉唑 红霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 罗红霉素，伊曲康唑，伏 立康唑 环孢菌素， 他克莫司 十一烷酸睾酮, 可的松, 黄体酮, 他莫昔芬, 乙炔雌 二醇
药代动力学方面－影响代谢
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药代动力学方面－影响排泄
对肾排泄有相互作用的药物
Slide 35
药代动力学方面－影响排泄
对肾排泄有相互作用的药物
Slide 36
药代动力学方面－影响排泄
• P-gp对药物排泄的影响
• 分布在肾脏近端小管上皮的P-gp主要参与药物的排 泄。 • 实验发现：阿奇霉素的胆汁排泄也受P-gp的影响， 清除率在MDR（+/+）的小鼠要大于MDR（-/-）的小 鼠。
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药代动力学方面－影响排泄
• 肾脏是排泄的主要器官 肾小球过滤 肾小管分泌 肾小管主动重吸收 肾小管被动重吸收 尿中排泄
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药代动力学方面－影响排泄
• 尿液pH值对药物排泄的影响
尿液性质
使排泄增多的药物
碱性
酸性
巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素 类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹 奎尼丁，阿米替林
四环素
宜空腹服药；服用后1～3小时内 不应服用制酸药及含钙、镁、铁 离子的药物 可与食品、牛奶或含碳酸盐饮料 同服 不应同时服用制酸药及含钙、镁 、铁离子的药物；牛奶等食物不 影响吸收
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多西环素 米诺环素
药代动力学方面－影响吸收
• 食物对药物吸收影响
罗红霉素 口服时宜在饭前空腹服用，以利 吸收；但牛奶可增加药物的吸收 可与食物或牛奶同服 口服制剂宜在饭前1小时或饭后2 小时服药，以利吸收
• 酶诱导作用举例
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Slide 30
药代动力学方面－影响代谢
• 酶抑作用举例
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药代动力学方面－影响代谢
• 酶抑作用举例
Greenblatt DJ, Wright CE, von Moltke LL, et al. Ketoconazole inhibition of triazolam and alprazolam clearance: differential kinetic and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:237–247.
18
克拉霉素 阿奇霉素
药代动力学方面－影响分布
• 竞争血浆蛋白质结合部位
非结合药物A(有活性) 血浆蛋白质 结合药物 A或B(无活性) 药物B
19
药代动力学方面－影响分布
药物在蛋白结合部位竞争 血浆药物游离型
比例增加 药效或/和毒性增强、代谢和排泄
加快、半衰期缩短
血浆蛋白量减少 血浆蛋白结合率高的药物游
• 生理活性的相互作用
生理活性相同－>药理作用增强
如头孢菌素与氨基糖苷类联合使用， 可增强杀菌作用
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协同/相加作用
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药效学方面
• 生理活性的相互作用
生理活性相反－>药理作用减弱 卡托普利 (开博通)-----------抑制血管紧张素转化酶、促进 扩血管前列腺素的释放
阿司匹林、吲哚美辛--------抑制扩血管前列腺素的合成及释放
离型比例增加 药效或/和毒性增强、代谢和
排泄加快、半衰期缩短
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药代动力学方面－影响分布
药物在蛋白结合部位的置换作用
被置换药 甲苯磺丁脲 甲氨喋呤 硫喷妥钠 胆红素 置换药 磺胺药、水杨酸、保泰松 磺胺药、水杨酸 磺胺药 磺胺药 结果 低血糖
粒细胞缺乏症
麻醉延长
新生儿核黄疸
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药代动力学方面－影响分布
抗菌药物的药物相互作用
中山大学附属第一医院 任斌 2011-12-18
1
大纲
• • • • 一、概述 二、药物相互作用的类型及机制 三、各类抗菌药物的相互作用 四、总结
2
概述
• 什么是药物相互作用(Drug Interactions)？
药物 +
药物 化学物质
(烟、酒、食 物、中草药、 杀虫剂)
3
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拮抗作用
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β-内酰胺类药物相互作用
Penicillins Major In vitro aminoglycoside inactivation; Contraceptives, oral estrogen ;Methotrexate Moderate In vivo aminoglycoside inactivation; Aminoglycoside inactivation in sampling serum concentrations; Neomycin (oral); Probenecid; Warfarin; Cephalosporins Contraceptives, oral estrogen Carbapenems
• 与离子的结合作用
含Ca2+、Mg2+、 四环素类 ＋ Fe2+、Al3+化合物
碳酸钙 氧化镁 氢氧化铝凝胶 硫酸亚铁
难溶性 络合物
吸收 减少
抗酸药使环丙沙星吸收下降85%
9
COMPOUNDS DEMONSTRATED TO BIND WITH IRON
ACETAMINOPHEN AMPICILLIN CAPTOPRIL CARBIDOPA CIPROFLOXACIN ETHAMBUTOL FOLIC ACID INDOMETHACIN LEVODOPA METHYLDOPA MINOXIDIL NALIDIXI ACID NORFLOXACIN PENICILLAMINE RIFAMPIN TETRACYCLINE THYROXINE SALICYLIC ACID
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诱导
CYP3A代谢的底物
抗焦虑药 催眠镇静药 抗抑郁药 抗癫痫药 抗心律不齐药 Ca拮抗剂 抗高血脂药 抗组胺药 抗溃疡药 抗菌药 免疫抑制剂 激素类药物
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阿普唑仑, 地西泮 三唑仑, 咪达唑仑 米帕明, 阿米替林 卡马西平 胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普罗帕酮, 丙吡胺 硝苯地平, 地尔硫卓, 维拉帕米
影响P-gP活性的抗菌药物
类别
Antibiotics
底物
Erythromycin Clarithromycin Ciprofloxacin Norfloxacin Cefoperazone Trimethoprim Levofloxacin Grepafloxacin Itraconazole
Acid suppressive agents Iron Ethanol Probenecid Warfarin
Probenecid Ganciclovir
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β-内酰胺类药物相互作用
• P-gp的影响
诱导
酮康唑
＋ 利托那 韦
血脑屏障 外排减少
利托那韦 CSF浓度升 高
Khaliq Y, Gallicano K, Venance S, Kravcik S, Cameron DW. Effect of ketoconazole on ritonavir and saquinavir concentrations in plasma and cerebrospinal fluid from patients infected 22 with human immunodeficiency virus. Clin Pharmacol Ther (2000) 68, 637–46.