Bloom综合 征（BS）
AR
着色性干皮病 （XP）
AR
毛细血管扩张 性共济失调症 （AT）
AR
急慢性白血病、 自发性染色体裂隙、断裂， 淋巴瘤、卵巢癌、 双着丝粒 胃癌、脑瘤
综合征名称 Fanconi贫血 （FA） Mibelli汗管角 化症（PM） 基底细胞痣综 合征（BCNS）
遗传 方式 AR AD

作为CML诊断依据，约95%的CML病例中存在
Ph 染色体；

用于预后判断—— Ph阴性CML对治疗反应差，
用于早期诊断—— Ph染色体先于临床症状出
预后不佳；

现。
肿瘤中其他特异性标记染色体改变
Burkitt淋巴瘤(BL)
t(8;14)(q24;q32)
病名
染色体异常
Ph,即t(9;22) t(8;14),t(2;8),t(8;22) +8;7q,5q或-5 t(8;21),t(15;17),t(9;22) t(11;14),+12 t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14) t(8;14),t(4;11),+21 t(4;11),+12 14q+,+12 del(3)(p14-23) Del(13)(p14)，t(6;14) Del(22)(q11)或-22 Del(11)(p13p14) -22,22q 11p，1(12p)





Tobacco Alcohol Diet Infection Occupation Environmental pollution Medications Additional factors Genetic susceptibility
++++ ++ +++ ++ ++ + + + ++++

据卫生部统计中心近 年来的统计资料，恶 性肿瘤已居我国城市 居民主要死因的第一 位，居农村居民死因 的第二位。这些清楚 地表明，恶性肿瘤对 人类的生命健康构成 了严重的威胁
What is cancer ?
肿瘤：一群生长失去正常调控的细 胞形成的新赘生物（neoplasm）

85%为癌(carcinoma)
神经纤维瘤：3-15%恶变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：

染色体不稳定综合征：一些疾病中，由 于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重 排。

易患白血病或其它恶性肿瘤
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称 遗传 方式 染色体异常表现 双着丝粒(dicentric） 三射体（triradial） 四射体(quadriradial） 微小染色体(minute） SCE增高 双着丝粒 染色体断裂 易 患 肿 瘤 急性非淋巴细胞 白血病、舌癌、 淋巴瘤、胃肠道 肿瘤 皮肤癌、黑色素 瘤、急性白血病、 舌癌


遗传性癌前病变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征 多基因遗传的肿瘤
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童

视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR, 因为只 有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿 瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的 RB1等位基因传递下一代的机率为50％，随后当另一 等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变 体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例属 新发生性。我国1/11300
肿瘤遗传学（Cancer Genetics）

应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流 行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨 肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而
开辟一门多学科渗透的新兴学科。
肿瘤 “遗传” 的证据:


家族聚集现象
肿瘤发生的种族差异 肿瘤与遗传 染色体异常 基因突变
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
第12章 肿瘤遗传学 （Cancer Genetics)
南方医科大学医学遗传学教Байду номын сангаас室
熊符
xiongfu@
本章重点



肿瘤染色体理论 肿瘤的克隆演化 Ph染色体和14q+染色体形成机制及意义 癌基因概念、功能分类、激活机制 抑癌基因及研究途径 肿瘤发生的遗传学说
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织

肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段

癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素 （基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多 阶段的过程 —— 癌是多阶段 —— 早发现、早治疗、早预防
染色体异常表现 双着丝粒及核内复制 染色体断裂或裂隙
易患肿瘤 急性白血病、皮肤 癌、食道癌、肝癌 皮肤癌 基底细胞癌、脑神 经管母细胞瘤、卵 巢癌、腭部纤维肉 瘤
AD
染色体断裂或裂隙
色素失调症 （IP）
硬皮病
AD或 染色体断裂或裂隙 XD
多种 因素 染色体断裂或裂隙
急性粒细胞性白血 病、嗜铬细胞瘤
支气管肺癌
Boveri
肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的
细胞
染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化
的主要原因
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。
克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line)



第一节 染色体异常与肿瘤

肿瘤的染色体异常 Ph染色体的发现及其意义 肿瘤中其他特异性标记染色体改变
肿瘤的染色体异常
肿瘤染色体理论的提出
1902，遗传的染色体理论 1914，肿瘤的染色体理论
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本 原因 ——Boveri 1914
肿瘤染色体异常的种类：
染色体数目异常 染色体结构异常 表达脆性位点

数目异常——多为非整倍体或异倍体
①染色体虽然不是46但在46上下，比46多的称超二倍体 (hyperdiploid)，比46少的称亚二倍体(hypodiploid)。
瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如
许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增
肿瘤的细胞遗传学特征：


大多数恶性肿瘤细胞都存在染色体异常
同一肿瘤组织中的细胞，一方面，其染色体核型常有一些 共同的异常，解释了肿瘤发生的单克隆学说；另一方面， 各个细胞的染色体核型又常常不完全相同，这是受内外环 境的影响，核型被不断选择和变异的结果。 干系(stem line):肿瘤中具有最常见核型的细胞群体 众数(modal number)：干系的染色体数 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。亚系
② 特异性标记染色体：常出现在某一类肿瘤，对 该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持 肿瘤起源于一个突变细胞。
Ph染色体的发现及其意义
1960年，Nowell —— CML 1973，Rowley —— t(9;22）
t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
临床意义:
肿瘤的家族聚集现象：
1.癌家族(cancer family)：家族中多个成员患一或几 种器官的恶性肿瘤。 G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113个 癌(13人多发),19人<40岁 特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性； 发病早；AD遗传 2.家族性癌(family cancer)：同一种癌出现于家族中 的多个成员。
肿瘤的种族差异：

不同人种有不同的好发肿瘤
鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中国人:马来人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 中国人:日本人 = 14.04 : 0.23 (60倍)


不同种族同一肿瘤的好发年龄有差异
同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异
肿瘤与遗传：

遗传性恶性肿瘤
上皮细胞 间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨） 脾、淋巴结 造血组织

2%为肉瘤(sarcoma)
5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia)


What does cause the cancer ?

肿瘤的病因是复杂的
致癌剂; 生活方式; 地理环境；遗传因素
脆点
6p23 8q22 9p21 11q3 11q23 16q22
染色体畸变断裂点
t(6;9) (p23;q34) t(8;21) (q22;q22) t(9;11) (p21;q23) t(11;14) (q13;q32) t(11;17) (q23;q23)和 del(11)q23 del(16q)和inv(16)