肿瘤的精准医疗与临床应用
➢共识一:精准医学是一项系统工程,包括:
✓ 发现具有临床意义的基因异常(包括可靶点抑制、预测和/或预后标志 物);
✓ 发明可靶向特异基因异常的药物; ✓ 寻找证明其特异的有效性安全性证据 ✓ 应用于临床证明了证据的可重复性。 ✓ 任何一项缺少都不允许。
➢共识二:液体活检是一项富有挑战性的新技术,在精准医学中扮 演着越来越重要的角色。
SMAD4 CTNNB1 1%
6% STK11
7%
VHL1 1% PTPN11 GNAS
1% 1%
MLH1 5%
PIK3CA 15%
EGFR 45%
KRAS 18%
204例日本肺癌(68.6%为腺癌)
复杂→便捷
静态→动态
单一基因→多基因
Clin Cancer Res; 20(6) March 15, 2014
• 共识五:液体活检包括CTC和ctDNA可能用于肺癌早期诊断和复 发监测,但目前仅限于科研探索。
• 共识六:NGS用于临床研究,需平衡患者利益、伦理要求和科学 发现之间的关系,以患者利益为至上。
谢谢
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Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA,32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006
“精准医疗” 基于基因特征的诊断、 预后、预测疗效和预后转归
组别
1 2 3
4
EGFR 突变类型与吉非替尼敏感性
突变类型
Exon19 Del E746-750 23% Exon19 Del E746-751 13% Exon19 Del E746-753 14%
Exon 21:L858R Exon 20 T790M+19 Exon19缺失突变 Exon 20 T790M+ Exon 21 L858R突变
T. Ashworth, 1869
——“A Case of Cancer in which Cells Similar to those in the Tumors were seen in Blood after Death” TR Ashworth Australian Medical Journal, 14:146. 1869
肿瘤靶向性治疗药物作用机制
临床研究处在的EGFR类靶向药物:H447、MDX210(双能EGFR抗体,嵌合CD64抗体)。目前由超过20种EGFR抗体药 物正在研发中;小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和c-KIT受体。
NSCLC:临床应用、待应用的分子靶点、药物
3rd generation EGFR TKI/ Chemo D
Crizotinib Ceritinib
EGFR and ALK negative
Chemo D+/-Bev
Chemo D+/-Bev or CheckPoint i
Third Line
Chemo or CheckPoint i
Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.
CTC 是指进入外周血循环的肿瘤细胞。
只有极少数具有高度活力、高度转移潜能的肿瘤细胞在循环系统中存活下来, 相互聚集形成微小癌栓,并在一定条件下发展为转移灶。
20
➢早期诊断 ➢辅助诊断手段 ➢评估预后 ➢快速判断化疗效果 ➢体内耐药性检测 ➢肿瘤复发转移监测 ➢药物靶向治疗靶点开发 ➢指导个体化治疗
分子靶点
EGFR
ALK
Met FGFR1 HER-2 RET/ROS融合基因 RAS/MAPK通路 PI3K/PTEN/AKT PD-1/PDL-1 HSP 90 …..
药物
一代:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼 二代:阿法替尼 三代:CO-1686, AZD9291
一代:克唑替尼 二代:Alectinib
*2/*3C突变纯合子基因携带者酶活性极低,使用5~10%剂 量,减少毒性反应并节省费用。
UGT1A1与伊立替康毒性
伊立替康其活性代谢产 物为SN-38; SN-38在肝细胞内经尿 苷二磷酸葡萄糖醛酸转移 酶(UGT1A1)作用与葡 萄糖醛酸结合,形成β-葡 萄糖苷酸SN-38(SN-38G )而丧失抗癌活性和解毒
Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab) Cabozantinib(XL184)
Nintedanib, XL999
阿法替尼 克唑替尼, AP 26113, ASP 3026
Trametinib(GSK1120212), Pimastertib Refametinib, TAK733……
厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性 NSCLC
两药化疗较单药化疗 改善PS 2患者的生存期
Nivolumab 获批 用于二线治疗 肺鳞癌
1995 2000 2002 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
“精准医疗”进入一个时代? 还是萌芽阶段? 还是在路上?
任何含铂两药化疗无重大突破 (紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和 其他相比)
报告EGFR T790M 耐药突变
吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC 培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC
培美曲赛治疗非鳞癌的 疗效优于鳞癌
厄洛替尼 获批用于 维持治疗
Squamous
Chemo D Docetaxel+/ramucirumab or nivolumab
亚裔腺癌明确的驱动基因有70%
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5%
PTENM+ 6%
EGFR M+ 40%
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
370例中国肺腺癌
T790M 60%
Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247
肿瘤个体化药物治疗的临床实践
吉非替尼、埃罗替尼 西妥昔单抗 克唑替尼 伊马替尼 曲妥珠 巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性与疗效预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 他莫昔芬疗效预测 紫杉醇疗效预测 伊立替康毒性预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测 蒽环类抗生素疗效预测 芳香化酶抑制剂疗效预测
UGT1A1*28&*6 可导 致至伊立替康毒性
/search/pathway/irinotecan/liver.jsp
“The fact of cells identical with those of the cancer itself being seen in the blood may tend to throw some light upon the mode of origin of multiple tumors existing in the same person.”
• 液体活检的检测对象包括:循环肿瘤细胞,血浆DNA,Exosome。 • 液体活检的检测技术包括:ARMS(包括superARMS)、ddPCR
(包括BEAMing)。 ➢共识三:检测已知的、单个临床可药物抑制的靶点,液体活检技
• 共识四:用于发现未知基因,探索疗效监测、预后判断和发现耐 BEZ235, XL-765……
Nivolumab,MPDL3280A
Ganetespib
Advanced NSCLC
Non-Squamous
EGFR mutation positive
ALK rearrangement
First Line Second Line
1st generation EGFR TKI or afatinib
肿瘤的精准医疗与临床应用
中华神经外科杂志.2014,30(5):435-444
药物在部分人中无效和疗效差
有效率(%)
80
恶性肿瘤
老年滞呆
70
粪尿失禁
60
丙型肝炎 骨质疏松症
50
偏头痛(慢性)
风湿性关节炎
40
偏头痛(急性)
糖尿病
30
哮喘
心律失常
20
精神病
10
抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2)
克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效 三代EGFR-TKI治疗EGFR T790M有活性 且可分离野生型EGFR
Ramucirumab联合多西他赛二线治疗获批
近十年靶向药物的开发上市逐步找到了精准之门的钥匙?
Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.
Exon 18 G719X ~3% Exon 21 L861Q ~1% Exon 20 S768I ~1% Exon 20 T790M alone~1% Exon 20 insertions插入突变~1%
其它突变~1%
所占比例
对吉非替尼敏感性
约50% 约40%
敏感 敏感
约7%
有限敏感
约3%
不敏感
Muray S, et al. J Thorac Oncol 2008;3:832-9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TPMT*1
野生型
常规剂量
TPMT*2
杂合子 65%常规剂量
TPMT*3A TPMT*3C
6-10%常规剂量 突变纯合子
外显子编码区