不良反应

乳腺胀痛、腹胀、恶心、呕吐、头痛、体
重增加、子宫出血等，常与剂量有关。 用药风险与患者的年龄、用药时机、基础 健康状况、雌激素的制剂、剂量、给药途 径、遗传背景等有关

用药注意事项

特纳（Turner）综合征患者应在骨龄13岁后开始 雌激素替代治疗，以免引起骨骺早闭
绝经后妇女选用雌激素替代治疗前，应权衡个体 利弊并知情同意后再开始应用（在绝经后5年内） 每年进行一次临床及实验室检查并对雌激素治疗 的利弊进行再权衡后，决定是否继续使用 应用长效雌激素制剂（尼尔雌醇）时，应每3个月 使用孕激素10～12天
替代治疗的安全性问题

目前所用的睾酮制剂 无明显的肝毒性
心血管事件：60%的研究结论是有益，37%无关，3%是危险 因素，总评价：睾酮水平降低是危险因素
前列腺：和治疗前比较，前列腺增大，但仍在正常大小范 围，不影响排尿，没有诱发前列腺癌的证据 起始治疗可能发生乳腺增生 阴茎异常勃起、唑疮、睡眠呼吸暂停（剂量依赖的） 血脂谱没有恶化，有Tch和LDL降低的报告 末梢血红细胞计数和血色素轻度增高
J Clin Endocr Metab 1999, 84: 3666.
雄激素替代治疗适应症

原发性睾丸功能减退症 ① 先天性曲细精管发育不全 （Klinefelter）综合征 ② 特纳（Turner）综合征 ③ 46，XY型单纯性性腺发育不全 ④ 先天性无睾症 ⑤ 唯塞托利细胞综合征（Sertoli-cell-only syndrome） 继发性睾丸功能减退 ① 柯曼（Kallmann）综合征 ② 垂体瘤 ③ 下丘脑区肿瘤

绝经后5年内:浓度为早卵泡期水平（40～60 pg/ml）
65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量
雌激素替代治疗常用制剂

口服天然制剂：微粉化雌二醇（诺坤复）、
戊酸雌二醇（补佳乐、协坤）和普瑞马林 （Premarin，倍美力）

口服人工合成制剂：尼尔雌醇、己烯雌酚 和炔雌醇 注射制剂：苯甲酸雌二醇（肌内）和普瑞 马林（静脉）



性激素及替代治疗策略
解放军总医院内分泌科 杨国庆
性激素合成途径
胆固醇
孕烯醇酮
孕 酮
17－OH孕烯醇酮
17-OH孕酮
DHEA
雄烯二酮
雌酮
雄烯二酮
睾 酮 双氢睾酮
雌二醇
性激素替代治疗

雄激素替代治疗
来源 生理和药理作用 种类 替代治疗的目的

雌激素替代治疗
来源
生理和药理作用 种类 替代治疗的目的 替代治疗的原则
使用方法


用药途径： 一般情况下，口服给药 合并肝胆疾病和代谢异常的患者应选用经皮给药 以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者应选用经阴道给药 用药方案： 有完整子宫的妇女，必须加用适当剂量和疗程的孕激素
青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯 方案
根据对月经来潮的要求，绝经后妇女可选用周期或连续序 氟氢甲基睾酮，但17 α 烷化基团同样会引起严重肝毒性，已禁用。 十一酸睾酮（口服剂）
餐后服促进吸收；由肠淋巴系统吸收
口服后达峰时间1-8 h（个体差异），平均4h； 峰浓度17-96nmol/L；约10h恢复服药前水平。 剂量：120-240mg/d，维持量40-120mg/d，分次 餐后服。
睾酮酯混合制剂：丙睾＋庚酸T
（1）加入丙睾使注射第1天血药浓度提高 （2）庚睾维持注射后未期的血药浓度
外 用 制 剂

阴囊睾酮贴剂（Testoderm）
规格：10mg(40cm2)或15mg(60cm2) 释放量：4mg/d或6mg/d， 达峰时间：2-4h 用法：早晨剃毛后贴在阴囊皮肤上，1/d
替代治疗的原则
治疗方法
治疗方法
替代治疗的安全性
替代治疗的安全性
雄 激 素




来源 睾丸 肾上腺皮质 主要雄激素
睾酮（睾丸） 雄烯二酮 DHT DHEA、DHEAS
游离睾酮
2%
30%白蛋白结合睾酮
Free T SHBG Albumin
68%性激素结合蛋 白


睾丸雄激素合成途径

T 可以在外周转 化成雄烯二酮 T和雄烯二酮在 芳香化酶的作用 下在外周转化为 雌二醇和雌酮

3毫克/天

6毫克/天
雄烯二酮是男性 雌激素的主要来 源
雄激素的生理作用


对生殖系统的作用
促进胎儿性分化 诱导中枢神经系统-下 丘脑的性分化 对生精过程的作用： 促进精子生成 加强支 持细胞对FSH反应 男性第二性征的发育 男性性功能和性行为


雄激素的生理作用




对代谢的作用 促进蛋白质合成，抑制分解 轻度水、钠潴留作用 刺激骨髓的造血功能
“睾酮替代治疗的主要目标是尽可能地 使血浆睾酮水平恢复至生理浓度
（WHO，1990）”
雄激素替代治疗的目的是诱发、促
进和维持男性第二性征和性功能
睾酮替代治疗
Butenandt A.(1931): 首先从尿中分离出 睾酮 Dauid K, et al(1935):首次从牛睾丸分 离出睾酮结晶 Butenandt A & Hanish G(1935): 化 学 合 成睾酮 Hamilton JB(1937):应用睾酮治疗性器官 发育不良

安全性问题
慎用的情况： 子宫肌瘤 子宫内膜异位症 严重高血压、糖尿病、高TG 血栓栓塞性疾病及血栓形成倾向者 母系乳腺癌家族史，乳腺增生 胆囊疾病 垂体泌乳素瘤

禁忌症




雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌) 原因不明的阴道流血 近6个月内有血栓栓塞性疾病史 严重肝肾疾病 冠心病 结缔组织病（如红斑狼疮）

皮下睾酮植入丸 规格：①100mg ② 200mg 于下腹部两侧或臀部局麻小切口，皮下隧道5-10cm，充填器植入 600-1200mg,维持4-6月。吸收率：1.3mg/d/100mg 优点：有效时间长而稳定
缺点：创伤性
睾酮微囊 睾酮微囊315mg溶于2.5ml葡萄聚糖中，注射器包装 深部肌肉注射，每天释放睾酮3mg
雌激素替代治疗的指征
下丘脑-垂体-卵巢轴的任一异常所引起的低 雌激素性卵巢功能不全
特纳综合征
46，XX性腺发育不良 两性畸形（社会性别为女性） －睾丸女性化综合症 －真两性畸形 CAH（17α羟化酶缺乏） IHH或Kallmann综合征 空蝶鞍 席汉综合征 下丘脑和/或垂体占位、炎 症 、手术 卵巢早衰 更年期综合征

雌激素的剂量
结合型雌激素 0.3mg－2.5mg/d 雌二醇 0.5mg －2mg /d 雌酮 0.3mg－2.5mg/d 环戊丙酸雌二醇 1mg-5mg /月 戊酸雌二醇 10mg-40mg /月 肌注 经皮雌激素制剂 1－2周给药一次 雌二醇 适用于糖尿病和高TG的患者


替代治疗的安全性问题


禁忌症： 已知的前列腺癌患者 良性前列腺增生伴排尿困难的患者 睡眠呼吸暂停综合征患者 红细胞增多症患者
雌激素


来源
卵巢 肾上腺 在脂肪、肝脏等外周组织的转换 妊娠时的胎盘
育龄妇女：雌二醇和雌酮 绝经后妇女:雌酮
E2约40%与SHBG结合，58%与Alb
非阴囊睾酮贴剂（Androderm）
规格：6.1mg(18.5cm2)或12.2mg(37cm2)
2.5mg/d或 5mg/d， 用法：睡前贴于躯干或四肢皮肤
释放量：
睾酮者喱（AndroGel） 组成：水酒精性者喱，含T1%（10mg/g） 用法：涂布于皮肤（1处或多处）每天1次。
长效注射制剂
雌激素替代治疗的目的

促进女性性征发育，诱导人工月经


缓解绝经过渡期及绝经后期症状
保持骨量，预防绝经骨质疏松和骨质疏松 性骨折
雌激素替代治疗原则


确认患者有雌激素缺乏的证据后
优先选用天然雌激素制剂 替代目标： 青春期及育龄期:血清雌二醇的目标浓度达到中、晚 卵泡期水平（150～300 pg/ml或410～820 pmol/L）
睾酮酯类（肌注制剂）
非脂化睾酮t1/2只有10min，需10-20min注射1次
酯化睾酮t1/2延长，延长的程度与脂酸侧链的类型有关。
常用的睾酮酯类有十一酸、庚酸和环戊丙酸 睾酮酯类的最大缺点是血睾酮超生理浓度（4080nmol/L），而在第2次注射前又过低。 推荐治疗方案：100-200mg，每2周注射一次。
结合，游离部分仅占1%～3%。 卵巢雌激素合成途径
雌激素的生理功能
－－－对生殖器官的作用
排卵：调节卵母细胞的成熟，协同FSH促进卵泡发育， 诱导排卵前LH峰的出现，促进排卵 输卵管：促进上皮细胞增生及平滑肌的发育及收缩
子宫：促进子宫发育，子宫内膜增生，增强子宫肌的
兴奋性，提高子宫肌对催产素的敏感性
阴道：使粘膜上皮细胞增生，维持局部内环境的稳定
外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积
雌激素的生理作用




使乳腺腺管增生，乳头、乳晕着色 大量雌激素可抑制乳汁分泌 促进第二性征的发育 （体型、脂肪和毛发分布、音调、骨盆） 对下丘脑有正负双重反馈调节作用 代谢：促进水钠潴留，HDL合成，蛋白合成 骨骼：促进儿童的长骨生长，加速骨骺闭合 保持骨量 心血管改善血脂、抑制动脉硬化. 扩张血管

雌激素替代治疗常用制剂

经皮制剂：均为雌二醇制剂
雌激素凝胶（Estrogel，爱斯妥凝胶） 雌激素皮帖剂（松奇Fem7，欧适可Osclim）