专题讨论性激素替代治疗作者单位:北京协和医院妇产科(100730)E 2mail :xuling @文章编号:1005-2216(2004)08-0449-02性激素替代治疗的历史现状和展望徐　苓中图分类号:R71 文献标识码:A近2年关于性激素替代治疗(HRT )的争论真的让人们困惑了。

HRT 还能用吗?HRT 的前景到底如何?为此,梳理一下HRT 的历史、现状和未来,或许对减少困惑有所帮助。

1　HRT 的历史:风雨中走过来1942年结合雌激素(conjugated equine estrogen ,pre 2marin ,倍美力)上市。

从此,雌激素补充治疗(ERT )正式用于临床并被越来越多妇女接受[1]。

正当妇女们享受ERT 为她们带来的愉悦和生活质量改善的同时,却发现应用ERT 的妇女发生子宫内膜癌的风险增加了。

性激素替代治疗遭遇了第一次“恐癌”危机。

此次恐慌影响重大而深远,曾一度使ERT 的使用率下降了40%。

甚至有人至今仍余悸未消。

针对这一问题,1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次关于雌激素替代治疗大会,正式强调了对有子宫的妇女补充雌激素的同时也应周期性地加用孕激素。

几十年的临床观察的确证实了联合应用雌、孕激素不再增加子宫内膜癌的风险。

HRT 的使用又有所回升[2]。

人们期望并尝试应用HRT 预防绝经后妇女心血管疾病和老年性痴呆。

这些发现恰恰迎合了现代女性让青春永驻的良好愿望,HRT 越发受到更多妇女的青睐,甚至出现了对HRT 的过度宣传和盲目滥用。

为此,近10年来,在HRT 领域中开展了一些较大样本的随机对照临床试验和前瞻性研究,以期获得更好的临床证据,从而对HRT 的利弊关系做出更科学客观的评价。

其中,以下三项研究影响较大:在美国进行的心脏与雌、孕激素替代治疗研究(Heartand Estrogen/Progestin Replacement Study ,HERS ),美国妇女健康研究(Women ’s Health Initiative ,WHI )和英国百万妇女研究(Million Women Study ,MWS )。

1998年,HERS 发现已有冠心病的绝经后妇女应用雌、孕激素连续联合治疗(HRT )1年时再发心脏病事件的危险增加,首次提出HRT 不能用作心血管病的二级预防[3],这一发现曾在当时引起震惊。

2002年7月WHI 报告用雌、孕激素连续联合治疗分支的中期总结:平均512年的观察发现,与安慰剂组相比接受HRT 的妇女心脏病事件、中风和浸润性乳腺癌的风险分别增加了29%、41%和26%;结肠癌和髋骨骨折的风险分别减少37%和34%。

对上述几种风险的综合评价结果是绝经后妇女应用HRT 弊多利少。

为此,连续联合HRT 组的试验提前终止[4～6]。

WHI 的研究结果再次引起了人们对HRT 的怀疑和恐慌。

而2003年在Lancet 杂志上发表的关于HRT 与乳腺癌关系的英国百万妇女研究(MWS )[7]结果无疑是对这种恐惧雪上加霜。

2　现状:恐慌过后的冷静思考这些大型研究的结果值得重视,促使各国专家对HRT 的利弊进行冷静思考和重新审视[8,9]。

在对这些研究结果客观分析的同时,也发现了其设计上的局限,故认为这些研究的结论不宜随意扩大范围。

对此,各国绝经组织及国际绝经学会均发表了相关的评论[8,9]:(1)WHI 只评价了本研究感兴趣的部分结果,忽略了HRT 的最明显受益,即有效缓解更年期症状。

所以,其对HRT 的受益/风险比的评估是不全面的。

(2)WHI 研究中80%以上是没有绝经症状的健康老年妇女,并不具备HRT 的适应证。

(3)HERS 与WHI 研究对象平均63～65岁,比常用HRT 人群年龄高10年左右。

年龄越大,心血管疾病和乳腺癌的风险也就越高。

WHI 本身的分析也表明50岁妇女多种疾病的绝对风险仅为60岁妇女的一半,是70岁妇女的1/4。

许多妇女在进入研究时已是上述疾病的亚临床状态。

(4)WHI 与HERS 只涉及了应用雌、孕激素连续联合方案组[每日倍美力01625mg +醋酸甲孕酮(MPA )215mg ]这一特定的药物方案、特定的药物剂量的情况。

尚没有任何依据表明这样的结果可以推广到其他雌激素、其他孕激素、其他剂量、其他途径以及其他方案或其他人种。

(5)受临床试验的限制,在WHI 研究中不能做到用药的个体化。

(6)和某些风险相比,WHI 研究中所阐明的HRT 对各种事件的绝对风险是很低的,甚至低于肥胖对乳腺癌和心血管疾病的风险。

(7)MWS 中关于乳腺癌和HRT 的分析是有偏倚的。

进入研究第1年检出的乳腺癌不可能是HRT 所致。

(8)值得深思的是在刚刚结束的WHI 中单用雌激素分支7年的结果显示除卒中风险依旧存在外,乳腺癌和心血管病的风险并没有增加[10]。

在冷静思考的基础上,我们重新评估HRT 的风险与受益。

毫无疑问,HRT能明显缓解绝经症状、治疗雌激素缺乏所致的泌尿生殖道萎缩以及预防骨质疏松性骨折;长期应用可增加卒中和血栓的风险及轻度增加乳腺癌风险,而这些风险在年轻的绝经妇女中相对较小[10]。

尚没有充分的证据支持HRT用于心血管病的预防。

对这些最新证据的分析结果,帮助我们从对HRT的恐慌和困惑走向更加清醒和成熟。

HRT不是被否定了,而是对其有了更深入的研究和理解;不是终止HRT,而是阻止滥用HRT。

只有坚持科学合理地应用HRT,才可使患者受益最大,风险最小。

3　展望:用证据造福于妇女311　HRT仍将是绝经妇女的需求　尽管经历百年风雨, HRT有效治疗妇女绝经症状,提高绝经妇女生活质量始终是无可质疑的,已使无数妇女受益。

据2000年全国人口普查资料表明,我国45～65岁的妇女约为1亿2千万,流行病学研究显示,这一人群中至少60%有或多或少,或轻或重的绝经相关症状[11～13]。

随着社会的发展和进步,现代女性对其健康和生活质量越加关注,所以HRT将继续是广大绝经妇女的需求。

国际绝经学会的指南中也建议继续使用HRT来缓解绝经症状、改善泌尿生殖道萎缩及预防骨丢失和骨折[9]。

312　获取更充分的证据,指导更合理的应用　正确的临床决策基于强有力的临床证据,在HRT的应用方面,急需以下几方面的优秀证据[9]:(1)绝经早期(过渡期)的研究:观察性研究提示绝经过渡期开始HRT对预防骨折和心脏病有益,以及对神经系统有保护作用。

WHI单用雌激素组的研究结果也显示HRT对年轻的绝经妇女相对利更多,弊更少。

目前,缺乏对绝经过渡期大样本临床试验的研究证据。

(2)合适剂量的研究:探讨对各系统均有保护作用的最佳剂量,包括雌激素和孕激素的用量。

(3)孕激素的研究:孕激素在HRT中的利弊,特别是不同孕激素的利弊影响急需研究。

宫内孕激素释放系统可能有前景。

(4)给药途径:避免肝脏首过效应的途径可能对静脉血栓高危人群更适合。

尚无合适的RCT(随机临床试验)提供有关绝经过渡期开始HRT给药途径的证据。

(5)替代品:开发能解决绝经相关问题的非激素代用品。

参考文献1　卫生部继续医学教育委员会.女性生殖内分泌性激素补充疗法.北京:中国协和医科大学出版社,1999.802882　Hulley SB,Grady D.The WHI estrogen2alone trial2do things look any better?JAMA,2004,291(14):1769217713　Hully S,Grady D,Bush T,et al.For the Heart and Estrogen/Pro2 gestin Replacement Study Research Group.Randomized trial of es2 trogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.JAMA,1998,280:60526134　Rossouw J E,Anderson G L,Prentice RL,et al.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principalresults from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.JAMA,2002,288:32123335　Manson J E,Hsia J,Johnson KC,et al.Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease.N Eng J Med,2003,349:5232 5346　Chlebowski RT,Hendrix SL,Langer RD,et al.Influence of estro2 gen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.J Am Med Assoc,2003,238:3243232537　Million Women Study Collaborators.Breast cancer and hormone2re2 placement therapy in the Million Women ncet,2003, 362:41924278　徐苓.科学全面地分析激素补充治疗的利与弊.中华妇产科杂志,2002,37(10):57725799　International Menopause Society.Guidelines for the hormone treat2 ment of women in the menopausal transition and beyond.Climac2 teric,2004,7:821110　The Women’s Health Initiative Steering Committee.Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hys2 teractomy.The Women’s Health Initiative randomized controlled trial.JAMA,2004,291(14):17012171211　徐苓,赵珩,葛秦生.围绝经期的流行病学调查.生殖医学杂志,1993,2(1):2322612　邓小虹,张松文.北京地区围绝经期妇女健康状况的流行病学调查.北京医学,2002,24(4):235223813　陆洪波,杨晓钊,黄永兴,等.南宁市妇女围绝经期综合征流行病学调查研究.广西医科大学学报,2001,18(5):7612763(2004-04-20收稿)作者单位:浙江大学医学院附属妇产科医院(杭州,310006)E2mail:huanghefg@文章编号:1005-2216(2004)08-0450-04性激素替代治疗的适应证和禁忌证黄荷凤　侯宁宁中图分类号:R71 文献标识码:A性激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)的应用已经走过半个多世纪。