工艺验证
生产部
2015年11月
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一、一般要求和工艺验证
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工艺验证的定义
工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 （中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据， 并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生 产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳 定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品 的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量 属性的产品。（PIC/S 2001）
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GMP对工艺验证的要求
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
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什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或 工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转 移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等 变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
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共同的三点
1. 证明和证据，即有记录的书面证据，或 科学证据验证方案和报告。 2. 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理 解）。 3. 生命周期内（设计研发到商业化生产） 始终符合预定用途疗效和注册要求，即 药品疗效、安全性和质量标准的一致性。
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GMP对工艺验证的要求
第一百三十九条企业的厂房、设施、设 备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验 方法进行生产、操作和检验，并保持持 续的验证状态。
• 确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基 本知识和重要基础
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关键质量属性与关键工艺参数关键
• 关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA)
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GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预与控制能力
产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的 控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的 必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺 控制能力）是另一必要条件！
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工艺研发：建立产品和工艺的控制策略
• 产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：
1.产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
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工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
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工艺验证流程：工艺验证的生命周期
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
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产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
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为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和 废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商自
身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。