抗肿瘤钌配合物摘要：钌配合物作为抗癌药物的研究已受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。

本文主要介绍了抗肿瘤钌配合物的分类以及其作用机理。

关键词：钌配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。

就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。

现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。

长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。

1969年美国人Rosenberg 发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。

随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂[顺式二氨基( 1，1-环丁烷二羧酸)合铂]，奥沙利铂[( 1R，2R) -1，2-二氨基环己烷草酸根合铂]等。

顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。

但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。

而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。

除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制[1]。

这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。

钌类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。

钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。

本文将对钌配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。

一、钌配合物钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家Giovanni Mestroni发现，之后Olga Nova kova合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。

在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钌配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜( DMSO)类[2]。

KP1019型配合物属于氨与亚胺类，其基本通式为[HL] [trans2Ru (Ⅲ) L2Cl4]，其中L为含氮杂环配体[3]，它们对结肠癌有明显的治疗效果。

以吲哚为主要配体的KP1019能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。

乙二胺四乙酸类配合物的合成和相应的化学研究起步比较晚，将其用于抗肿瘤方面的报道也只是近十几年的事情。

Gonz lez-Vilchez 研究组将EDTA与RuCl3在稀酸中加热反应，得到Ru-EDTA 类的第一个晶体[ Ru( H3EDT A) Cl2 ]·4H2O，其中的两个氯离子与钌顺式配位（与顺铂类似），而且表现出突出的抗肿瘤活性。

随后他们又用水热法合成了环己二胺四乙酸( H4CDT A) (钌为+ 4价)及1，2-丙二胺四乙酸( PDTA)的钌配合物[4]，并获得了相应的晶体结构。

这些配合物有一个最大的特点，那就是极好的水溶性，在空气中能稳定存在。

尤其是后者，除对P388体系表现出明显的抗肿瘤活性外，还对Ehrlich 腹水癌、L1210鼠白血病、MX-1 移植人乳腺癌等表现出突出的活性。

除此之外，在试验过程中，并没有出现许多抗癌药所带来的神经毒性、肝毒性以及骨髓抑制等损害的现象。

这些均表明钌类配合物具有良好的开发前景。

二甲亚砜DMSO 是极性分子，易穿过细胞膜；而且其S和O都是潜在的配位原子。

19世纪70年代，cis-[Ru( DMSO) 4Cl2 ]被合成和晶体结构表征，是钌配合物中用于研究抗肿瘤性质的第一个配合物[5]。

[Ru( DMSO) 4Cl2 ]的顺式和反式配合物表现出与顺铂类配合物不同的抗肿瘤活性，其中反式配合物由于对Lewis肺癌表现出抗转移活性，具有良好的水溶性、低毒性以及对某些耐顺铂的P388 淋巴白血病表现出很好的活性而令人刮目相看。

NAMI型配合物以[( DMSO) 2H] [ trans-Ru ( DMSO) 2Cl4 ] 为原料制得，它对肿瘤如肺癌、MCa 乳腺癌的转移表现出特别的活性，而在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差[6]，该配合物在1999年作为抗转移药物就已经进入一期临床。

二、钌配合物抗肿瘤活性作用机理2.1 还原激活按照此假设，钌（Ⅱ）配合物可以作为药物的前体，在体内被还原激活后，更迅速地与生物分子配合。

肿瘤分子代谢异常活跃，快速地消耗氧和其他养分，而新血管的生成速度较慢，这样肿瘤细胞中是一个缺氧的环境，代谢产生过量乳酸，pH为酸性。

由于上述代谢的差别，肿瘤尤其是在肿瘤的中心处，其相对电化学势会比周围正常组织的低；而且相对于正常组织来说，将有利于肿瘤内钌（Ⅱ）的产生。

在相似的配位环境中，由于缺少π键效应，使低价态钌（Ⅱ）比钌（Ⅲ）能更有效地被取代，钌（Ⅲ）被还原成钌（Ⅱ）之后，dπ（t2g）轨道将被填充。

与钌（Ⅲ）牢固配合的π供体配体不能和钌（Ⅱ）结合如此牢固，会很快解离，使肿瘤细胞内高比例的［Ru（Ⅱ）］/［Ru（Ⅲ）］一起导致细胞间连接的增加并造成一定选择性的肿瘤毒性。

2.2 转铁运输在人体中，运铁蛋白是一种分子量约81 000的血清糖蛋白，对维持生命活动所必需的微量元素铁的代谢起十分重要的作用。

恶性肿瘤由于增殖较正常细胞快得多，因此对铁的需求也大得多[7]。

转铁蛋白可以与一个Fe3+结合，低pH条件下释放，并引起组氨酸配体的质子化或N-叶中氨酸间氢键的变化。

Fe的结合位点的组氨酸对Ru（Ⅲ）有高亲和性，，而Ru（Ⅲ）在生理条件下可被转铁蛋白还原而释放，尤其在肿瘤组织的低pH条件下，这样可以使钌的配合物被高度吸收并发挥作用。

钌与铁在周期表中属于同一族，在性质上有相似的地方，对开发相应的选择性较高的药物有利。

许多实验表明，当钌配合物与脱铁运铁蛋白作用后，或者在实验时将脱铁运铁蛋白与钌配合物共同使用，发现相应的抗肿瘤活性明显较单独使用钌配合物的高。

103Ru同位素实验表明，钌的含量在肿瘤内相对较高，这也与运铁蛋白对钌(Ë)配合物的运输有关。

对顺铂而言，当其与蛋白结合后，并不表现出抗肿瘤活性。

更进一步的研究表明，运铁蛋白与钌配合物的计量关系为1∶2，钌(Ë)配合物与之结合后，化合价并不发生改变。

ICR 与乳铁运铁蛋白结合的高分辨率晶体结构表明，钌在其中两个键合位点是等同的，His 253和His 597提供较高亲和性的作用位点，而且作用时ICR 的咪唑配体没有离去[8]。

2.3 DNA共价结合DNA是顺铂发生抗肿瘤作用的主要靶标。

对钌配合物，尤其是饱和配位的钌多吡啶配合物，因其丰富的光学信息、良好的热力学稳定性以及刚性且带手性的八面体构型，使其成为研究与DNA 键合与识别、电子转移的重要工具，为国际上近10 余年来较为活跃的研究领域之一[9]。

根据DNA 的结构特点，金属配合物与DNA 的作用方式一般可以归纳为三种: 非共价结合、共价键合及剪切[10]。

非共价结合又细分为三种: 静电结合、嵌插结合和沟槽结合；共价键合包括链内交联和链间交联；而剪切作用又分为特异性和非特异性剪切。

配合物与DNA的结合受到核苷中脱氧核糖的限制，所以在嘌呤核苷上经常能观察到的是N7位的配合，当此限制被消除后，几乎所有的连接异构体都可以得到。

通过与胞嘧啶、腺嘌呤及相关衍生物结合，稳定的外环连接异构体也可以得到。

唯一的例外是与鸟嘌呤外环N2位的配合，被嘌呤配体稳定的Ru（Ⅱ）可以引起Ru（Ⅲ）的去质子化，形成相应Ru（Ⅱ）体系，也可能形成Ru（Ⅳ）。

Ru（Ⅳ）可以促进两种单体及DNA的水解及自氧化。

2.4 Ru配合物的细胞毒性Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一定的关联。

很多Ru配合物展现下列活性：抑制DNA 的复制；致突变活性以及诱导SOS修复系统；减少与DNA的结合和DNA合成。

这些都会严重影响肿瘤细胞的快速增殖，造成一定的细胞毒性。

另外，在钌配合物中适当地增加氯配位，可以增加配合物的水溶性，钌的多氯配合物在血液中由转铁蛋白和白蛋白转运，80%是结合后者。

溶解性还可以通过利用钌和DMSO配位得到改善。

研究展望近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的广泛兴趣。

由于钌配合物的低毒性，开发新的钌抗肿瘤药物具有十分重要的意义和广阔的应用前景。

NAMI2A和KP1019作为已进入临床的钌配合物，已成为非铂类药物发展的突出典型。

虽然已有很多钌配合物被发现具有抗肿瘤活性，但是它们的抗肿瘤机制还不是很清楚，即使是已经进入临床的钌配合物也不例外，仍有待深入研究。

参考文献[1]牟永平，吴刚，周立社和彦苓.抗肿瘤金属配合物药物及其药理作用的研究进展.中国药理学通报.2007 Nov; 23 (11) : 1409～13[2]汪中明，计亮年. 钌配合物的抗肿瘤活性研究进展. 化学进展. Vol. 14 No. 4.July, 2002[3]徐新华，张国刚，王林，杨勤玲，张毓萍. 金属类抗癌药物的研究进展. 大连医科大学学报. Vol.34 No.5 Oct. 2012[4]陈禹，杜可杰，巢晖，计亮年. 钌配合物抗肿瘤研究新进展. 化学进展. Vol. 21 No. 5May , 2009[5]田燕妮，杨频.顺、反Ru~ⅡCl2(DMSO) 4的合成、结构、性质和抗肿瘤活性的研究.化学通报. Vol. 6.1997[6]Giraldi T , Sava G, Ber toli G, Mestroni G, Zassinovich G.Cancer Res. , 1977, 37: 2662—2666[7]Harris W R.Struct.Bond,1998,121)132[8]Smith C A,Sutherland-2Smith A J,Keppler B K,etal.J.Biol.Inorg.Chem.,1996,1:424—431[9]张黔玲，刘剑洪，任祥忠，魏波，计亮年等.不同配体对钌多吡啶配合物与DNA的作用和荧光性质的影响.无机化学学报.2003年第6期[10]李清萍.含氮杂环铂（Ⅳ）类配合物的合成、抑菌性及与DNA相互作用研究.2011。