1. HORIZON-PFT, N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. FIT study，J Clin Endocrinol Metab 85: 4118–4124, 2000 3. SOTI study，N Engl J Med 2004;350:459-68. 4. TROPOS stidy, J Clin Endocrinol Metab 90: 2816–2822, 2005
新一代双磷酸盐－密固达
依从性 疗效 安全性
1
主要内容
密固达的化学结构与作用机制
密固达的疗效
密固达的安全性 骨质疏松治疗的依从性 密固达与口服双磷酸盐的对比 密固达的给药方法及注意事项
2
主要内容
密固达的化学结构与作用机制
密固达的疗效
密固达的安全性 骨质疏松治疗的依从性 密固达与口服双磷酸盐的对比 密固达的给药方法及注意事项
2.6% 1.4%
(52/3875) (84/3861)
0.5%
(19/3875)
0
髋部骨折
椎体骨折
非椎体骨折§
Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; †P < .0001; ‡P = .0002;相对风险：与安慰剂组比较§包括髋部骨折. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
8
密固达(唑来膦酸) 独特结构带来的关键药理学特性
体外研究：骨表面的强结合力
更强的结合率
与羟基磷灰石的结合力
4
与羟基磷灰石的结合力 1
持久的药物疗效
低脱离率
体外研究：强大的抗骨吸收作用
20 20
一过性症状发生机制
甲羟戊酸 代谢途径
甲基戊二酰辅酶A 甲羟戊酸
含氮双膦酸盐
(γδ) T细胞
香叶基焦膦酸
（IPP）
法尼基焦磷酸合成酶 （FPP合成酶）
法尼基焦膦酸
活化、增殖 IFNγ,TNFα
（FPP）
双香叶基基焦磷酸
IL-6
21
OTC解热镇痛药 可以有效缓解用药后一过性症状
口表测量平均体温变化(± SEM) (°C)
密固达(唑来膦酸) 独特的双氮结构与骨组织结合更强
1.
Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627
5
密 固 达 ( 唑 来 膦 酸 独特的双氮结构与骨组织结合更强
)
独特结构使药物与羟磷灰石结合更稳定
6
体外研究：密固达(唑来膦酸) 与骨组织羟基膦灰石结合力更强
n (%)
79 (2.1) 66 (1.7) 61 (1.6)
n (%)
107 (2.8) 85 (2.2) 44 (1.1)
头痛
关节痛
273 (7.1)
245 (6.3)
90 (2.3)
76 (1.9)
247 (6.4)
739 (19.1)
243 (6.3)
744 (19.3)
Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.
Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
9
主要内容
密固达的化学结构与作用机制
密固达的疗效
密固达的安全性 骨质疏松治疗的依从性 密固达与口服双磷酸盐的对比 密固达的给药方法及注意事项
3.8%
(39/1062)
1.7%
(21/1065)
非椎体骨折
临床椎体骨折
*P = .0012; †P = .0338; ‡P = .0210, relative risk reduction vs placebo; NS = not significant. Values above bars are cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates at Month 24. Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941 at ]
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
密固达(唑来膦酸) 降低各部位骨折风险
安慰剂
15
唑来膦酸 5 mg
25%‡
10.7%
(388/3861)
3年新发骨折累积危险性（%）
10
70%† 41%*
8.0%
(292/3875)
5
2.5%
(88/3861)
密固达(唑来膦酸)给药后 一过性症状多在发生后3天内缓解
≤3 天 唑来膦酸 5 mg 任何一次密固达输注后最常见 (n = 3862) (>5%)一过性症状 n (%) 发热 肌痛 流感样症状 621 (16.1) 365 (9.5) 301 (7.8) Placebo (n = 3852) >3 天 唑来膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) 120 (3.1) 122 (3.2) 54 (1.4) Placebo (n = 3852)
14
密固达(唑来膦酸) HORIZON-RFT 预防再发骨折研究
随机、双盲、安慰剂对照试验
2127 50岁以上男性或女性患者 ，148 临床研究中心, 23 国家
治疗
髋Hale Waihona Puke 脆性骨折手术后 90天内进行随机分组一年注射一次唑来膦 酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000–125,000 IU 钙剂 1000–1500 mg/d; vitamin D 800–1200 IU/d
4
3
羟磷灰石吸附力指数
(L/mol x 106)
2
1
0
氯曲膦酸
依替膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸 阿仑膦酸 唑来膦酸
Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.
7
体外研究：密固达(唑来膦酸) 强效抑制破骨细胞FPP合成酶
0.25 0.20 FPP 合成酶IC50 (µM)
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
13
密固达(唑来膦酸) 为骨质疏松症患者提供全面骨骼保护
骨折部位 唑来膦酸 阿仑膦酸盐 椎体 √1 √2 髋部 √1 √2 非椎体 √1
雷尼酸锶
√3
√4*
研究结果表明，密固达可以降低髋部骨折后 患者再发骨折风险以及提升骨密度 *仅在骨质疏松骨折高危人群存在统计学意义
3
双膦酸药物作用机制
与骨表面结合
BP
Bone
BP BP
BP
在骨吸收活跃 的部位浓集
BP BP BP BP
BP BP BP
Bone
BP BP
BP BP
释放以及细胞 的吸收
Bone 丧失骨吸收 能力
双膦酸盐药 物疗效强弱 取决于
药物与骨组织表 面结合力强弱 药物对破骨细胞FPP 合成酶抑制作用强弱
4
BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.
唑来膦酸 & 安慰剂 安慰剂 & 安慰剂 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 24 29 34 39 48 53 58 63 唑来膦酸 & 扑热息痛 唑来膦酸 & 布洛芬
给药后时间 (小时)
Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusion
15
密固达(唑来膦酸)显著降低 髋部骨折后患者各部位再发骨折风险
安慰剂 20 唑来膦酸 5 mg
35%*
13.9%
(139/1062)
27%†
46%‡
(8%, 28%)
18
16 发生率 (%) 14 12 10
8.6%
(92/1065)
10.7%
(107/1062)
7.6%
(79/1065)
8
6 4 2 0 临床骨折
3
唑来膦酸组
安慰剂组
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主要内容
密固达的化学结构与作用机制
密固达的疗效
密固达的安全性 骨质疏松治疗的依从性 密固达与口服双磷酸盐的对比 密固达的给药方法及注意事项
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密固达（唑来膦酸） 独特药代特性,减少系统不良反应风险
双膦酸盐系统不良反应主要原因：
100% 生物利用度
口服对于食道的局部刺激症状，
16
密固达(唑来膦酸)降低 髋部骨折后患者全因死亡率*达28%
14 12
年 全 （ 因 ）死 亡 率 %
10 8 6 4 2 0 9.6