活性化合物 Hits） （Hits）
先导结构 (Leads)及优化 (Leads)及优化 2-3 年 药物候选物 （candidate compounds） compounds） 临床前研究
2-3 年 随机筛选 10, 000 ~ 20, 000 化合物
2-3 年
周期长: 10周期长: 10-15 年 耗资大: 耗资大: >8 亿美元 风险高: 个上市新药仅1 风险高: 7个上市新药仅1个盈利
• 全面评价Hits的药用价值； 全面评价Hits的药用价值； Hits的药用价值 • 综合分析后，确定在结构和作用方面具有新颖性和开 综合分析后， 发价值的先导化合物（ leads）； 发价值的先导化合物（lead compound, leads）； • 对Leads进行结构优化，得到活性更高、确点更少的 Leads进行结构优化 得到活性更高、 进行结构优化， 活性物质。 活性物质。
反向药理学研究过程 药物作用分子靶点 药物筛选， 药物筛选，HTS 活性化合物 作用机理研究 组织、 组织、器官水平研究 药效学研究 疾病相关动物模型研究 药物开发
传统药理学研究方法有两个重要的制约环节： 传统药理学研究方法有两个重要的制约环节：
以药效学作为观察指标进行药物筛选，效率低、规模小、 1. 以药效学作为观察指标进行药物筛选，效率低、规模小、 成本高、难度大，制约了新药发展的速度； 成本高、难度大，制约了新药发展的速度； 2. 机理研究难度大，往往需要进行大量的探索工作，从多 机理研究难度大，往往需要进行大量的探索工作， 方面、多角度研究； 方面、多角度研究； 例子：强心苷类药物，几十年后才明确其抑制钠钾ATP ATP酶 3. 例子：强心苷类药物，几十年后才明确其抑制钠钾ATP酶， 增加心肌收缩力。 增加心肌收缩力。
新药 研究 档案 建立
Pre-clinic Study
2011-9-2
(1~3 years)
25
新药 研究 档案 建立
I 期临床 II 期临床 III 期临床 慢性毒性 研究
注册 备案 新药 管理
Clinic Study
(3－6 years) －
注册 备案 新药 管理 注册后事务活动 （批准注册） 批准注册）
Drug Development
（2～3 years) ～
Fail early Strategy?! ?!
新药筛选基本方法
一、 随机筛选 •最经典筛选方式。曾发挥重要作用, 50～60年代较为通用。 最经典筛选方式。曾发挥重要作用, 50～60年代较为通用 年代较为通用。 最经典筛选方式 •它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源。 它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源。 它用一个或多种生物实验手段评筛化合物或自然资源 现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的 随机筛选典型代表 •细菌培养法 从自然资源中筛选抗菌素; 细菌培养法 从自然资源中筛选抗菌素; •瘤株细胞培养法 从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物； 瘤株细胞培养法 ７０年代后利用受体（竞争）结合法随机筛选神经－精神 ７０年代后利用受体（竞争） 年代后利用受体 性药物等。 性药物等。
(continued)
二、HTS的基本原理 的基本原理
HTS以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选： 以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选： 以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选 CellCell-free Assays: 1，样品与靶点的相互作用 直接法 间接法 药物直接用同位素
四、应用HTS发现药物的基本过程 应用HTS发现药物的基本过程 HTS
初筛和复筛（ screening）：是在分子、 ）：是在分子 1. 初筛和复筛（primary screening）：是在分子、 细胞水平证明某一样品对该靶点具有药理活性 或亲和力）。 HTS的最基本表现 ）。是 的最基本表现。 （或亲和力）。是HTS的最基本表现。 • 初筛：一个样品浓度 初筛： • 复筛：系列浓度，得到对该靶点的作用特 复筛：系列浓度， 作用强度和量效关系， 点、作用强度和量效关系，由此发现活性 化合物（ hits） 化合物（active sample, hits）
大量的数据
3，新型检测仪器的研制成功使HTS成为现实 ，新型检测仪器的研制成功使 成为现实
高灵敏度、 高灵敏度、高密度检测仪器
检测速度不断加快： 检测速度不断加快： 96、384、1536孔板 、 、 孔板
同一台仪器检测指标不断增多： 同一台仪器检测指标不断增多： 各种波长的可见光、 各种波长的可见光、 紫外光、 紫外光、荧光
随机筛选遭到冷落，新药研制部门 特别是药物产业部门很少依靠随机 特别是药物产业部门很少依靠随机 筛选做为发现新药的主要手段
二、 经验式重复筛选
使用最为广泛的传统的筛选方法 主要特点： •合成筛选紧密配合，经重复性（trial and error） 合成筛选紧密配合，经重复性（trial error） 合成筛选紧密配合，经重复性（ 试验过程，根据构效关系（ＳＡＲ），不断对化合 物进行结构修饰（structural modification） 物进行结构修饰（structural modification）,找到 选择性导向或候选化合物。 •属于定向合成与筛选，成败的关键在于确定适当 属于定向合成与筛选，成败的关键在于确定适当 属于定向合成与筛选，成败的关键在于确定 筛选目标和范围，选好靶标（target target）和筛选指标。 筛选目标和范围，选好靶标（target）和筛选指标。
除去抗感染、抗病毒和抗寄生虫类药物以外， 除去抗感染、抗病毒和抗寄生虫类药物以外，制药工业 用来做为药物靶向筛选的靶标已有４１７ ４１７种 用来做为药物靶向筛选的靶标已有４１７种，包括受体 、酶、离子通道等，涉及１０个系统的功能。在人类基因 离子通道等，涉及１０个系统的功能。 １０个系统的功能 组计划完成后这种靶标可增至３０００ ４０００个 ３０００－ 组计划完成后这种靶标可增至３０００－４０００个。 ３０, 据统计，人类疾病有３０ ０００种 据统计，人类疾病有３０,０００种，但药物能控制和改 善的只有１００ １５０种 １００－ 善的只有１００－１５０种。未得到控制和改善的疾病大 多数与基因有关，每一种疾病大约涉及５ １０个基因 个基因。 多数与基因有关，每一种疾病大约涉及５－１０个基因。
第二篇论文： 第二篇论文：后基因组时代药物发现新模式 1. 药物发现的流程 药物筛选平台建设； 药物发现的流程,药物筛选平台建设 药物筛选平台建设； 2. 基因组学在药物发现中有何应用？ 基因组学在药物发现中有何应用？ 3. 后基因组时代药物发现有哪些新模式？ 后基因组时代药物发现有哪些新模式？
高通量药物筛选与新药发现的模式 （High-Throughput Screen, HTS） ）
2.
深入筛选（ screening）： ）：在初筛 深入筛选（secondary screening）：在初筛 和复筛的基础上， Hits采用与初筛不同但相 和复筛的基础上，将Hits采用与初筛不同但相 关的分子、细胞模型作进一步的筛选， 关的分子、细胞模型作进一步的筛选，明确其 选择性、细胞毒及其他性质。 选择性、细胞毒及其他性质。
2，自动化技术是实现HTS的重要技术手段 自动化技术是实现HTS的重要技术手段 HTS
计算机科学 HTS的自 HTS的自 动化设备 20世纪80年代 20世纪80年代 世纪80 自动化 机械化 大规模 重复性 实验
自动化 控制技术
样品数 数个/每人/ 数个/每人/每日 数千/每人/ 数千/每人/每日 数万/每人/ 数万/每人/每日 高速计算机
的理论基础－ 三、HTS的理论基础－反向药理学 的理论基础
反向药理学（ 反向药理学（reverse pharmacology）是相对于 ） 传统药理学研究过程而提出的新的研究思路， 传统药理学研究过程而提出的新的研究思路，是 对HTS引发的研究过程的概括 引发的研究过程的概括
传统药理学研究过程 人类疾病相关动物模型 药物筛选发现有效药物 候选药物 药效学研究 组织、 组织、器官水平研究 作用机理研究 分子细胞水平研究
?
临床研究
(phase I, II, III)
3-4 年 上市
一、高通量药物筛选技术的形成过程
• 高通量药物筛选（HTS）的特点：微量化、 高通量药物筛选（ ）的特点：微量化、 自动化、规模化和高效率； 自动化、规模化和高效率； • HTS的形成过程实际上是多学科技术共同 的形成过程实际上是多学科技术共同 发展的结果。 发展的结果。
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(2 ～ 4 years)
先 导 化 合 物
•第二、三轮活性评价 第二、三轮活性评价 第二 •制剂稳定性研究 制剂稳定性 制剂稳定性研究 •代谢和药物动力学研究 代谢和药物动力学研究 代谢和药物 •毒理学研究：急性、 毒理学研究 急性、 研究： 亚急性毒性、 亚急性毒性、 生殖毒性等等。 生殖毒性等等。
3.确证筛选（ screening）： ）：对 3.确证筛选（confirmatory screening）：对 确证筛选 Leads或优化后被选定的活性最好的化合物进行 Leads或优化后被选定的活性最好的化合物进行 更深入广泛的研究，包括：药理作用、药代、 更深入广泛的研究，包括：药理作用、药代、 毒理等，确定开发前景， 毒理等，确定开发前景，得到药物候选化合物 （candidate compounds） compounds）
4，计算机技术在HTS中发挥极为重要的作用 ，计算机技术在 中发挥极为重要的作用
数据 库的 建立 结果的处 理、分析 和存储
信息 管理
此外，样品的收集储存库和信息数据库的建立； 此外，样品的收集储存库和信息数据库的建立； 大量筛选数据产生的更多的生物信息， 大量筛选数据产生的更多的生物信息，等。
(to be continued)
1，生命科学研究的微量化为HTS创造了条件 生命科学研究的微量化为HTS创造了条件 HTS