克唑替尼的作用机制和临床前数据
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克唑替尼: 概述
● 名称: PF-02341066 ● 通用名: 克唑替尼 ● 商品名: XALKORITM ● 化学式: C21H22Cl2FN5O ● 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 ● 主要靶点: ALK、c-Met、ROS ● 2019年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌
•ECOG PS: 0–3 •之前接受过至少一个化疗方 案 •稳定/可控制的脑转移 •不符合III期研究(PROFILE 1007)要求
治疗
克唑替尼 250 mg 口服，一日两次 连续服用
N=400 (已计划)
主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR, PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13)
Cohort 4 (n=7)
200 mg BID
Cohort 5 (n=6)
300 mg BID
Cohort 6 (n=9)
250 mg BID
2 DLTs:
G3 疲劳
MTD/RP2D 250 mg BID PO
BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量
0 4 8 12 16 20 24 28 32
120
在黑暗中时间 (min)
与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常
PR =光感受器层; ONL = 外核层 OPL = 外网织层; INL = 内核层 IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层
Matsumoto et al., AACR 2019; Abs #4385
Pfizer, data on file
克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟
ALK IHC视网膜染色
400
350
*P<0.05
**P<0.01
300
***P<0.001
250
200
150
100 50 0
对照，4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 对照，2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8
克唑替尼: I期药代动力学数据
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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)
Cohort 1 (n=3)
50 mg QD
Cohort 2 (n=4)
100 mg QD
第1部分: 剂量递增 (n=37)
Cohort 3 (n=8)
200 mg QD
1 DLT: G3 ALT
第2部分: 分子富集研究 (n=250)
20
40
60
80
100
120
时间 (天)
Tan et al., ASCO 2019; Abs #e13065
亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度
克唑替尼浓度(ng/mL)
1000 800 600 400 200 0 0
日本人中位数 (n=15) 韩国人中位数 (n=14) 非亚洲人中位数 (n=63) I个人数据
I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究
XALKORI® 包装说明书 Tan 等，编写稿
克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度
1.000 800 600 400 200 0 0
Ceff = 有效浓度
Median Target Ceff (ALK) Target Ceff (c-MET)
25
0 –25 0.0001 0.01 0.1 1
–50
克唑替尼浓度 (mM)
10 细胞 死亡
未治疗
50 nM 克唑替尼
500 nM 克唑替尼 Caspase-3 激活
Pfizer, data on file
NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中 使用克唑替尼后肿瘤缩小
600 对照
永久扩增和凋亡抑制
克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白
IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK
Pfizer, data on file
克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据
克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导
% control
125
100
75
50
IC50 = 96 nM
500
PF-02341066 15 mg/kg/day
PF-02341066 50 mg/kg/day
400
300
200
10000ຫໍສະໝຸດ 102030
40
50
60
研究天数（肿瘤在第0天植入)
Zou et al., Cancer Res 2019; 67:4408-4417
克唑替尼临床前药代动力学小结
CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数
Cohort 1 (n=3)
50 mg QD
Cohort 2 (n=4)
100 mg QD
第1部分: 剂量递增 (n=37)
Cohort 3 (n=8)
200 mg QD
1 DLT: G3 ALT
第2部分: 分子富集研究 (n=250)
Cohort 4 (n=7)
200 mg BID
Cohort 5 (n=6)
克唑替尼在ALK ATP结合部位
Pfizer, data on file
克唑替尼的作用机制
正常ALK 信号
细胞外
ALK受体
配体
Pleiotrophin? Midkine?
病理性 ALK信号
细胞外
由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活
克唑替尼 作用模式
细胞外
细胞内
配体与ALK结合后， 扩增和存活
300 mg BID
Cohort 6 (n=9)
250 mg BID
2 DLTs:
G3 疲劳
MTD/RP2D 250 mg BID PO
BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量
PROFILE 1005: 研究设计
关键入组标准: •中心实验室确认ALK+ 非小 细胞肺癌
28
56
84
112
天
Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC), Seoul, Korea, 2019
克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据 PROFILE 1001 PROFILE 1005
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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)