抗肺癌肿瘤药靶向给药系统的研究进展许海燕048009105南京中医药大学09药剂1班摘要肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，靶向治疗己在临床肺癌治疗中显示出较传统化疗更令人满意的疗效，已成为目前肺癌研究的热点。
近年来,随着医学分子生物学技术和理论的进展,针对肺癌发病机制的靶向分子生物学研究,为肺癌治疗开辟了新的途径。
关键词靶向肿瘤肺癌前言肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位，且呈上升趋势。
目前手术切除无力于大部分的多发、转移或复发的肺癌，而相当数量的病人对化疗药物产生耐药，放疗受到胸腔重要脏器的限制，因此现有的三大治疗手段治疗肺癌的效果仍不理想，5年生存率仍然很低。
目前肺癌发生发展的分子基础及分子机制尚未被完全阐明，深入发现肺癌生长转移所涉及的关键分子，探讨其分子机制对于制定临床治疗新策略，研发新的治疗药物，以及更好理解肺癌，均具有重要意义。
目前分子靶向治疗己经成为有效治疗，中晚期肿瘤的垂要手段，分子靶向治疗对肿瘤细胞具有较高选择性，毒副作用较轻而效果一可能更好，这是分子靶向治疗有别于传统化学治疗的最显著的优势之一。
目前，分子靶向治疗药物已在临床肺癌治疗中显示出较传统化疗更令人满意的疗效靶向给药系统又称靶向制剂，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统【1】。
近年来,随着医学分子生物学技术和理论的进展,针对肺癌发病机制的靶向分子生物学研究,为肺癌治疗开辟了新的途径，以下是作用的一些靶点。
1靶向作用于表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体家族又称为ErbB家族或HER家族，主要包括四个成员:EGFR(c 一erbB一l)，HER2/neu(e一erbB一2)，HER3(e一erbB一3)和HER4(c一erbB一4)，它们均属于跨膜受体酪氨酸激酶(reeeptortyrosinekinase，RTK)，在细胞信号转导中发挥重要作用，参与调节细胞增殖、分化、移动、存活【2,3,4】。
EGFR家族结构的共同特点是整个分子具有三个结构区，即胞外配体结合区、跨膜区以及含有催化话性位点和调节性羧基末端的胞内酪氨酸激酶区。
EGFR蛋白与配体结合后发生同源或异源二聚体化而活化。
目前的研究集中在在EGFR和HER2/neu。
两个靶位，许多单克隆抗体和小分子抑制剂可以靶向这两个受体及其细胞信号转导路径[5]。
表皮生长因子受体(EGFR)是目前研究最多的分子靶点,有30%~60%非小细胞肺癌高表达EGFR。
目前已知这一基因家族是细胞生长、分化、存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。
激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成,通过信号传导使细胞生长失控。
EGFR 是一种细胞表面穿膜糖蛋白，带有内源性酪氨酸激酶活性，在许多种癌症中都有异常表达[6]。
当EGFR被其配体EGF或转化生长因子。
(TGFQ)激活时，可激活一系列细胞增殖相关二级信使分子级联信号通路，增强生存及血管新生[7]。
EGFR激活的信号通路包括RAs一RAF一MEK一ERK及AKT-PI3K[34]。
有学者根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以期达到阻断EGFR与其受体的结合或抑制酪氨激酶的功能,从而阻断EGFR信号传道途径,抑制肿瘤细胞自分泌促使癌细胞生长及增殖的能力。
以靶向EGFR激酶域的小分子抑制剂或靶向其胞外域的抗体来治疗EGFR 过表达的癌症。
2靶向作用于肺瘤新生血管【8,9】肿瘤细胞诱发毛细血管新生以及肿瘤中微循环网的形成,为实体瘤的后续生长及转移提供物质基础,因此以肿瘤新生血管为靶点,切断肿瘤生长转移所依赖的“命脉”,现已成为重要抗癌策略。
抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成,阻止肿瘤的生长和转移。
VEGF是血管内皮细胞生长因子家族中的成员，VEGF是一个高度保守的二硫键连接的二聚体糖蛋白，存在5种异构体，其中VEGF121、VEGF145、VEGF165三种异构体是分泌蛋白，VEGF189和vEGFZo6通过肝素结构域与细胞表面结合【10,11】。
与基质结合的VEGF 不具有生物学活性，但当其处于游离状态时均表现出刺激血管内皮细胞有丝分裂和增加而.管的通透性。
VEGF是实体瘤肿瘤血管生成中一个主要的调节因子，己知在多种肿瘤组织中高度表达且和肿瘤复发与不良预后有关[12]的微环境中，肿瘤细胞大量上调表达VEGF，并分泌到局部周围，与肿瘤周围存在的血管内皮1几的VEGF受体结合，激活血管内皮细胞，诱导新血管的形成，在许多实体瘤中都可以观察到异常的血管增生【13,】。
VEGF的生物学宁舌性是通过细胞膜的跨膜酪氨酸激酶受体介导的，分别是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，它属于川型受体酷氨酸激酶家族成员[14]。
选择性的表达上血管内皮细胞，并在肺癌、乳腺癌、胃癌膀肤癌、神经胶质瘤等肿瘤组织的血管内皮细胞表达上调[15]。
Z是介导VEGF大多数生理性和病理性效应，诱导内皮细胞有丝分裂和化学趋化作用、诱导血管形成和增加血管内皮层渗透性，VEGF与VEGFR一2结合后引起受体发生二聚体化，导致胞内基序的磷酸化，从而使细胞外信号传入细胞内，激活磷脂酶c一Y，PI3K、GAP、src和ras一MAP途径[16]。
以VEGFR为治疗靶点的肿瘤治疗的主要策略，一是使用VEGF单克隆抗体，二是使用各种VEGFR下游的酪氨酸激酶抑制剂。
目前FDA批准的贝伐单抗(BevacizLlmab)是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，对VEGF的识别和结合具有高度特异性，与VEGF结合可阻止或减弱VEGF与受体的结合，从而抑制内皮细胞增生和新生血管形成，起到抗肿瘤作用。
目前FDA批准的细胞内酪氨酸激酶抑制剂TKIs有索拉非尼sorafenib，舒尼替尼sunitinib 和IJthllJ白尼pazopanib用于治疗肾细胞癌、肺小细胞肺癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌[17]。
3 环氧合酶(COX-2)抑制剂【18】多项研究表明,COX-2不仅与炎症反应过程密切相关,而且对肺癌的发生、发展和预后都有很大的作用,COX-2抑制剂可以抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,以COX-2作为肿瘤治疗的分子靶标为肿瘤的防治提供了一个新的干预途径。
研究表明,单独使用COX-2抑制剂或配合放疗使用,均可减缓肺部肿瘤细胞在体内外的生长,并同时降低血管内皮生长因子水平。
塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)是选择性的COX-2抑制剂。
在动物实验中,已观察到其可以抑制肺癌细胞的生长和转移。
一项塞来昔布联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC的试验表明,口服塞来昔布(400mg,bid)可以增强化疗药的抗癌活性并减轻其毒副反应。
一项Ⅱ期临床试验表明,塞来昔布可以提高早期NSCLC术前使用紫杉醇+卡铂化疗的疗效,但例数较少(26例) ,需要大规模的临床试验来证实。
最近因发现COX-2抑制剂可增加心血管事件的发生,国内外专家建议,应限制COX-2抑制剂的剂量或疗程。
展望目前分子靶向治疗已经成为有效治疗中晚期肿瘤的重要手段，分子靶向治疗对肿瘤细胞具有较高选择性，毒副作用较轻而效果可能更好，这是分子靶向治疗有别于传统化学治疗的显著的优势之一。
然而在临床肿瘤治疗长期应用中发现，单纯地依靠这些抑制肿瘤生长的抗体药物，疗效未能令人满意，因而需要我们积极的探索新的有效靶点，研发出新的靶点抗体药物，更有效的治疗肿瘤，相信抗肿瘤靶向给药系统的未来是光明的。
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