（一）海洋生物毒素 1、毒素种类
河豚毒素（TTX） 存在于河豚科鱼类的卵巢和肝脏中。 河豚毒素（TTX）：存在于河豚科鱼类的卵巢和肝脏中。
其他动物中也可分离到。64年确定结构，72年人工合成。 其他动物中也可分离到。64年确定结构，72年人工合成。发 年确定结构 年人工合成 酵工程生产TTX TTX。 酵工程生产TTX。 产生菌：单细胞海洋细菌产生， 假单胞菌、 产生菌：单细胞海洋细菌产生，如假单胞菌、弧菌和别单胞 这可能是与在海洋环境中发生质粒转移。 菌，这可能是与在海洋环境中发生质粒转移。 毒理；阻断神经细胞膜的钠通道。 毒理；阻断神经细胞膜的钠通道。 应用：治疗气喘病、神经紊乱、可放松肌肉， 应用：治疗气喘病、神经紊乱、可放松肌肉，缓或减轻各种 疼痛。 疼痛。
（二）抗肿瘤活性物质
50年代初，Bergmann等人从海绵中分离到抗癌先导化合 50年代初，Bergmann等人从海绵中分离到抗癌先导化合 年代初 ——尿嘧啶阿拉伯糖苷 其人工合成类似物——胞嘧 尿嘧啶阿拉伯糖苷， 物——尿嘧啶阿拉伯糖苷，其人工合成类似物——胞嘧 啶阿拉伯糖苷成功被运用到抗白血病等肿瘤药物。 啶阿拉伯糖苷成功被运用到抗白血病等肿瘤药物。 美国国家肿瘤研究所（NCI）报告，海洋动物提取物中， 美国国家肿瘤研究所（NCI）报告，海洋动物提取物中， 10%有抗 338淋巴细胞 白血病或KB细胞的活性， 有抗P 淋巴细胞， KB细胞的活性 有10%有抗P-338淋巴细胞，白血病或KB细胞的活性， 3.5%的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性 的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性。 3.5%的海洋植物提取物中有抗肿瘤或细胞毒性。有活性 且毒性不大，临床应用是少数。不仅要直接提取药物， 且毒性不大，临床应用是少数。不仅要直接提取药物， 而且要利用其先导化合物，以便人工合成新的抗肿瘤药 而且要利用其先导化合物， 物。
体外肿瘤细胞毒活性： 体外肿瘤细胞毒活性：对体外培养肿瘤细胞具有 杀伤、抑制等能力。 杀伤、抑制等能力。 P388和L1210白血病肿瘤细胞对95%以上的化合物 P388和L1210白血病肿瘤细胞对95%以上的化合物 白血病肿瘤细胞对95% 敏感，具有简单、快速、灵敏等特点。 敏感，具有简单、快速、灵敏等特点。在抗肿瘤 活性化合物的跟踪分离中， 活性化合物的跟踪分离中，以上两种肿瘤细胞应 用比较普遍。 用比较普遍。
1、海洋活性物质的种类
海藻中的抗肿瘤活性物质 海绵中的抗肿瘤活性物质 海洋微生物中的抗肿瘤活性物质 海兔中抗肿瘤活性物质 珊瑚的抗肿瘤活性物质 海参中抗肿瘤活性物质 海鞘中抗肿瘤活性物质 鲨鱼中抗肿瘤活性物质
小单孢菌属的海洋放射菌株L 13-ACM2-092的菌丝体块中分离 小单孢菌属的海洋放射菌株L-13-ACM2-092的菌丝体块中分离 出多肽thiocoraline. thiocoraline.对 388， 549和MEL—28有很强的细胞 出多肽thiocoraline.对P-388，A-549和MEL—28有很强的细胞 毒活性。可与卷曲的DNA结合，并能抑制RNA的合成， DNA结合 RNA的合成 毒活性。可与卷曲的DNA结合，并能抑制RNA的合成，同时对革 兰氏阳性菌也有很强的毒性。 兰氏阳性菌也有很强的毒性。 新细菌Pelagiobacter variabilis中的吩嗪抗生素 新细菌Pelagiobacter variabilis中的吩嗪抗生素 A,B,C,虽然在水和乙醇中易分解 虽然在水和乙醇中易分解， pelagiomicins A,B,C,虽然在水和乙醇中易分解，但在体内外 有较强的抗肿瘤和革兰氏阳性菌和阴性菌的抗生素活性。 有较强的抗肿瘤和革兰氏阳性菌和阴性菌的抗生素活性。 小球腔菌属Leptosphaeria 小球腔菌属Leptosphaeria的菌丝体中分离的毛壳菌素的同系 Leptosphaeria的菌丝体中分离的毛壳菌素的同系 A， 在体外对P388有抗肿瘤活性， P388有抗肿瘤活性 物Leptosins A，B，C，D，E和F，在体外对P388有抗肿瘤活性， 结构已经被分析，其中A 偶显著的抗S180活性。 S180活性 结构已经被分析，其中A和C偶显著的抗S180活性。
二、海洋生物活性物质的特点
1、种类繁多，结构特异； 种类繁多，结构特异；
众多的海洋生物，特殊的海洋环境， 众多的海洋生物，特殊的海洋环境，使海洋生物 中存在着大量的不同于陆地的化合物， 中存在着大量的不同于陆地的化合物，许多具有 很有意义的化学性质和显著的生理活性。 很有意义的化学性质和显著的生理活性。
海洋生物活性物质
一、概述
海洋生物活性物质的微量存在形式， 海洋生物活性物质的微量存在形式，限制了实际的 应用开发。 应用开发。 低等海洋生物活性物质可能大部分或全部来源于低 等海洋生物 现代生物工程技术为海洋生物活性物质的提取实现 了可行性。 了可行性。 微藻中提取ω3多不饱和脂肪酸，藻胆蛋白， 微藻中提取ω3多不饱和脂肪酸，藻胆蛋白，维生素 ω3多不饱和脂肪酸 水华束丝藻制取石房蛤毒素。 C，水华束丝藻制取石房蛤毒素。海洋细菌生产河豚 毒素。 毒素。
（3）海洋生物提取物抗肿瘤活性初步筛选
要求：灵敏、快速和可靠的活性测试筛选方法。 要求：灵敏、快速和可靠的活性测试筛选方法。 肿瘤细胞毒水平的筛选： A 肿瘤细胞毒水平的筛选：利用体外培养的肿瘤细胞来观察待测 物质对培养肿瘤细胞的直接杀伤或生长抑制等现象的筛选方法。 物质对培养肿瘤细胞的直接杀伤或生长抑制等现象的筛选方法。 简单、经济，技术要求低，但肿瘤细胞培养困难。 简单、经济，技术要求低，但肿瘤细胞培养困难。 B 机理水平的筛选：利用已发现的与肿瘤发生、发展相关性的生 机理水平的筛选：利用已发现的与肿瘤发生、 物酶、受体和基因为靶点，观察待测物质对它们的抑制、激活、 物酶、受体和基因为靶点，观察待测物质对它们的抑制、激活、 分解等现象。灵敏度高，但酶、受体或基因等生物材料难获得， 分解等现象。灵敏度高，但酶、受体或基因等生物材料难获得， 细胞外有作用的化合物在细胞内不一定有作用。 细胞外有作用的化合物在细胞内不一定有作用。 由计算机控制的机械操作高通量筛选（high throughput 由计算机控制的机械操作高通量筛选（ HTS） screening, HTS）.
2、海洋抗肿瘤药物的研究过程
（1）生物样品材料采集： 生物样品材料采集： 冷冻保存法和有机溶媒低温保存法。 冷冻保存法和有机溶媒-低温保存法。 （2）生物样品中活性成分提取 用适宜的溶剂和适当的方法进行提取，往往根据目 用适宜的溶剂和适当的方法进行提取， 的物的极性进行分离 极性低的用氯仿、丙酮、 极性进行分离， 的物的极性进行分离，极性低的用氯仿、丙酮、异 丙醇、乙醇、 丙醇、乙醇、甲醇苯酚或不同比例的混合有机溶剂 进行提取；极性大的用水、甲醇、 进行提取；极性大的用水、甲醇、乙醇或不同浓度 的水性醇进行提取。 的水性醇进行提取。 一般不宜使用加热的方法
2、活性强
产生：海洋生物物种间的生态作用复杂而广泛， 产生：海洋生物物种间的生态作用复杂而广泛，且多 通过物种间化学物质起作用，如信息素、种间激素、 通过物种间化学物质起作用，如信息素、种间激素、 拒食剂等来实现。 拒食剂等来实现。 半致死量都在每公斤几十微克，甚至1微克以下。 半致死量都在每公斤几十微克，甚至1微克以下。氰 化钾LD50 LD50为 毫克/公斤， 化钾LD50为5毫克/公斤，
沙蚕毒素：34年分离 66年制成农药 年分离， 年制成农药， 沙蚕毒素：34年分离，66年制成农药，
可消灭稻茎蛀虫和其他昆虫， 可消灭稻茎蛀虫和其他昆虫，而对温血动物无 害。
西加毒素（西加鱼毒）：化学成
分为耐热的脂溶性化合物。底栖的双鞭甲藻产 分为耐热的脂溶性化合物。 可增加细胞膜对钠的通透性，可使人头晕、 生，可增加细胞膜对钠的通透性，可使人头晕、 恶心、痉挛、麻痹，甚至死亡。 恶心、痉挛、麻痹，甚至死亡。
海洋生物毒素具有特殊的作用机制。 海洋生物毒素具有特殊的作用机制。它的 强毒性取决于它的高选择性的特殊作用机 制,海洋毒素常作用于控制生物生命过程的 关键靶位,如神经受体、离子通道、 关键靶位,如神经受体、离子通道、生物膜 等。
2、分类：根据化学结构划分 分类：
弧胺类毒素：代表是TTX，每千克近2 亿美元, 弧胺类毒素：代表是TTX，每千克近2 亿美元,服用微量 TTX 可使精神病患者在一瞬间恢复“正常意识” 对脑伤、 可使精神病患者在一瞬间恢复“正常意识”,对脑伤、 脑神经疾病、 脑神经疾病、心血管疾病治愈率也很高 聚醚类毒素：脂链聚醚毒素、 聚醚类毒素：脂链聚醚毒素、大环内脂聚醚毒素和梯形 聚醚毒素。岩沙海葵毒素(PTX) 西加毒素(CTX) 聚醚毒素。岩沙海葵毒素(PTX) 、西加毒素(CTX) 、刺 尾鱼毒素(MTX) 尾鱼毒素(MTX) 等,其中刺尾鱼毒素的毒性比河豚毒素 与已知毒性最大的天然毒素——— ———肉毒毒素 高200 倍,与已知毒性最大的天然毒素———肉毒毒素 比，仅低25 倍。肉毒毒素的分子量为150 000 ,而刺尾 仅低25 肉毒毒素的分子量为150 ,而刺尾 鱼毒素分子量仅3 424。 鱼毒素分子量仅3 424。 肽类毒素：海葵肽类激素、芋螺肽类激素、海蛇肽类毒 肽类毒素：海葵肽类激素、芋螺肽类激素、 素和细胞毒素等。 素和细胞毒素等。
3、含量少
一般含量都比较少，西加毒素在鱼体内的含量只到1 ppb。 一般含量都比较少，西加毒素在鱼体内的含量只到1-10 ppb。 有一些物质可能含量也很高，如海洋鱼油、 ω3多不饱和脂 有一些物质可能含量也很高，如海洋鱼油、 ω3多不饱和脂 肪酸，牡蛎中的牛磺酸，海藻中的多糖和碘等。 肪酸，牡蛎中的牛磺酸，海藻中的多糖和碘等。 生活在大洋深处，活性物质易变质，海洋生物成分复杂，含 生活在大洋深处，活性物质易变质，海洋生物成分复杂， 量少， 量少，都使直接提取海洋生物成为难点
三、研究开发的意义
1、主要集中在开发药物上 当癌症、AIDS、 当癌症、AIDS、各种免疫性疾病和流行性疾病威 胁加重，陆生天然产物及化学合成效果不理想或 胁加重， 副作用过多时。 副作用过多时。 2、作为保健品、化妆品和功能食品 作为保健品、