的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
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药物相互作用：监测并考虑调整剂量
合用药物 合用药物 初始剂量调整 改变合用药物剂量 需要进行相关监测
他汀类
苯二氮卓类 长春花碱类 磺脲类 华法林及其他香豆素类抗凝剂
* 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
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药物相互作用：调整合用药物的剂量和监测
合用药物 他克莫司 *† 环孢素*† 减少合用药物剂量 剂量减至1/3 剂量减半 监测 他克莫司浓度 环孢素浓度
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药物相互作用：无需调整剂量
伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量
甲氰咪胍 地高辛 茚地那韦 大环内酯类抗生素 麦考酚酸 泼尼松龙 雷尼替丁
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抗菌谱 － 广谱抗真菌药
对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性
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TM（伏立康唑片） 莱立康
在临床(血液科)的应用
治疗急性侵袭性曲霉病 治疗侵袭性念珠菌病 治疗病原菌未明的侵袭性真菌感染
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伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉病
曲霉菌是中性粒细胞减少患者并发侵袭性真菌感染最常见的致病菌 之一。
2004年印度学者George等报道，在异基因造血干细胞移植后并发 的真菌感染中，曲霉菌感染的比例高达69.7％！
对念珠菌的抗菌活性（与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B对照）
对念珠菌的抗菌活性（与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B对照）（续）
对其他真菌的抗菌活性（与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B对照）
适应症
治疗侵袭性曲霉病 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包 括克柔念珠菌） 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可 能威胁生命的感染
较新、宣 氟康唑耐药菌效果 传攻势强、 不好，不能穿透血 疗效尚可 脑屏障 生物利用度仅36%, 很少用于深部真菌 生物利用度55%
胶囊 口服液
100mg*14 1500mg
168 802
24 107－214
氟胞嘧 啶
氟胞嘧 啶
注射剂
国内
2.5g
10
30
价格便宜
抗菌谱窄、不良反 应多、单用易耐药
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* 已进行了伏立康唑与西罗莫司和利福平药物相互作用临床研究。 尚未进行伏立康唑与其它药物的相互作用研究，上 述建议建立在这些药物的药代动力学特性基础上。 伏立康唑说明书。
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药物相互作用：两药相互作用
除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与苯妥英和利福布丁合用
药物 苯妥英* 利福布丁* 推荐剂量 (体重40 kg) 增加伏立康唑维持剂量至：静脉滴注 5mg/kg，或口服：400mg†，bid 增加伏立康唑维持剂量至：静脉滴注 5mg/kg，或口服：350 mg†，bid 检测 苯妥英血清浓度 全血细胞计数；利福布丁的 不良反应(如葡萄膜炎)
科赛斯
注射剂
50mg
3148
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目前临床常用抗深部真菌感染药物
存在的问题
耐药，疗效不满意：氟康唑、氟胞嘧啶 价格昂贵：伊曲康唑、含脂两性霉素B、卡泊芬净 副作用大：两性霉素B常规制剂 不能兼顾各种组织感染：伊曲康唑
总之，性/价比并不理想！
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伏立康唑 － 简介
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莱立康TM — 内容提要
化学结构和作用机理
药代动力学 药物相互作用 适应症 用法用量 不良反应和注意事项 临床疗效资料
抗菌谱和抗菌活性
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化学结构
加入甲基使其对曲霉的细胞色 素P450依赖性14 羊毛甾醇去 甲基酶（三唑类药物的作用靶 位）的亲和力显著增强
第一个上市的第二代三唑类抗真菌药
2002年3月和5月分别在欧洲和美国开始应用（辉瑞公司的威凡）
与原有抗真菌药物相比：疗效好，副作用减少 国际上有取代两性霉素B成为新的“金标准”的趋势 辉瑞行政保护：2005年6月21日发布公告 国产品牌：匹纳普（北京博康健），2005年6月17日批准 莱立康（成 都 华 神） ，2005年6月21日批准
体内分布广 组织内药物浓度 高，脑组织中也 可达到有效浓度
96％
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药代动力学 － 代谢和排泄
伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、 CYP2C9和CYP3A4代谢
CYP2C19表现出基因多态性
<2%的药物以原形从尿液中排出
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目前临床常用抗深部真菌感染药物（1）
类别 三唑类 通用名 氟康唑 商品名 大扶康 剂型 注射剂 注射剂 伊曲康 唑 斯皮仁 诺 注射剂 生产 厂家 辉瑞 国内 西安 杨森 西安 杨森 西安 杨森 规格 100mg 200mg 250mg 单价 (元) 216 80 1180 日治疗费 用(元) 432－864 80－160 1180 主要优势 品牌深入 人心 价格便宜 主要劣势 耐药 耐药
美国FDA批准的其他适应症： 非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症和以下念珠菌感染：皮肤播散性感 染及腹部、肾脏、膀胱壁和伤口感染 食道念珠菌病
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用法用量
患者体重≥40kg
负荷剂量 （第1个24小时） 维持剂量 （开始用药24小时以后） 每12小时给药1次 每次400mg （适用于第1个24小时） 每日给药2次，每次200mg
目前临床常用抗深部真菌感染药物（2）
类别 多烯类 通用名 两性霉 素B 商品名 剂型 注射剂 生产 厂家 规格 25mg 单价 (元) 60 日治疗 费用(元) 120-180 主要优势 价格非常便宜， 效果不错 主要劣势 副作用太大，很 多病人不能耐受
两性霉 素B胆 固醇复 合体
两性霉 素B脂 质体 棘白菌 素类 卡泊芬 净
视觉障碍：临床试验中，大约30%的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力 模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可 能与较高的血药浓度和/或剂量有关（口服给药发生率为15％）。 皮肤反应：在临床试验中，与伏立康唑有关的皮疹发生率为6%（86/1493）。 大多数的皮疹为轻到中度，亦有光过敏的报道，光敏反应在长期治疗的患者中较为 多见。严重皮肤反应极少见。建议伏立康唑治疗期间避免强烈的日光直射。 转氨酶升高：临床试验中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生 率为13.4%（200/1493）。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。 绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后 均可缓解。
特殊人群的药代动力学
慢性肝脏受损
药物暴露量增加 轻中度肝硬化患者剂量减半 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据
肾脏受损
不影响伏立康唑的暴露量 无需调整口服剂量 肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药
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药物相互作用 — 分类
不需要调整用药 监察合用药物的作用并调整其剂量 调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察 禁止合用
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415
伏立康唑对曲霉菌具有强大的杀菌活性
临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数>10的曲霉菌属)
* 采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
以嘧啶环取代三唑环使其抗真 菌活性增强，而在嘧啶环的5位上再加入一个氟原子则可提 高其体内抗真菌活性
伏立康唑
氟康唑
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作用机制
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药代动力学特点
起效迅速
首次给予推荐的 负荷剂量后，24 小时内血药浓度 即接近于稳态浓 度
口服吸收迅速、完全 绝对生物利用度高达
患者体重<40kg
每12小时给药1次 每次200mg （适用于第1个24小时） 每日给药2次，每次100mg
• 生物利用度高，可与注射剂等剂量互换！ • 美国宾洲大学医院伏立康唑用药指南特别强调：只要病人条件许可，应尽早改 为口服用药！
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不良反应
与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、 皮疹和视觉障碍。
国际大规模研究证实：伏立康唑治疗急性侵袭性 曲霉病的疗效和安全性均优于两性霉素B
19个国家，95个中心
ITT人群：伏立康唑 : 两性霉素B = 197 : 194 安全性分析人群：伏立康唑 : 两性霉素B = 194 : 185
校正ITT人群（剔除基线期不能确定患有急性侵袭性曲霉病者）：
伏立康唑 : 两性霉素B = 144 : 133
考虑减量
考虑减量 无需调整剂量 无需调整剂量 无需调整剂量
药物毒性、不良事件
药物毒性、不良事件 药物毒性、不良事件 血糖 凝血酶原时间
* 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。 † 尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。 ‡ 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 伏立康唑说明书