⑥新的中药材代用品，…，临床验证的病例数不少于100对
⑦改剂型品种，…，免除或进行不少于100对的临床试验 ⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验 ⑨进口中药、天然药物制剂，…
6
药物分类与试验分期
化学药品
• 1、2类
– Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ
治疗用生物制品
• 1～12类
– Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ
中药、天然药物
人体药代动力学研究和至少 100对随机对照临床试验
多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60
3. 注册分类5、6：详见原文
4
二、治疗用生物制品
1. 临床试验的最低病例数（试验组）要求为：
Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。 2. 注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。 3. 注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
案和受试人群
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多中心
II期 III期
如抗肿瘤药物simon 2阶段设计
• 单中心
•
• 区域
• 区域 • 全球
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多中心临床试验的优缺点
优点：
• 病例收集快； • 代表性广； • 集思广益/推进合作
缺点：
不一致的来源： • 单位：
• 设备：如检验/影像/病理
• 操作:如手术方式 • 评价：如标准不一
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题目
• 关键词
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 受试者 试验药 对照药 基础治疗（如有） 多中心－？ 随机－？ 双盲－开放 II期－III期－随机对照试验
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试验目的
II期 III期
• 初步的治疗作用 • 安全性
• 明确治疗效果 • 安全性
• 探索III期的最佳给药方 • 为上市提供依据
Ⅱ-Ⅲ期药物临床试验 设计与实施要点
中山大学肿瘤医院 临床研究部/国家药物临床试验机构 洪明晃
哪些需要做Ⅱ-Ⅲ期临床试验？
• 学习《药品注册管理办法》
2
一、化学药品注册分类
1.
2. 3. 4.
未在国内外上市销售的药品：
改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
受试者
随机
对照组----干预2----结果2
a (a b) RR c (c d )
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试验设计 2 配对设计
–自身配对：见于外用药、局部治疗
• 部位左右：优点：组间差异小
• 管理难、耗费大、不一致性
• 人员：如培训、经验
减少不一致性的一些做法
统一完善的方案 中心随机 中心实验室 中心疗效评价 统一培训研究者 同期开展试验 加强监查、质控 IDMC
对照
II期 1. 空白 2. 安慰剂 或：基础治疗+安慰剂 2. 标准/阳性 对照 3. 不同剂量 4. 抗癌药:multi-stage design III期
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三、中药、天然药物
①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求
②临床试验的最低病例数（试验组）要求：
Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例
③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明 显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验 ④生物利用度试验一般为18～24例； ⑤避孕药，…
≥100例 (80%power检出1例4%的AE) 对照组例数？
III期 • 统计学样本含量计算 • 最低要求(试验组)
≥ 300例 (80%power检出1例1%的AE) 对照组例数？
• 另加可能流失的病例数
• 另外加可能流失的病例数
化药分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少 100对随机对照临床试验；多个适应症的，每个主要适 应症的病例数不少于60对
5.
6.
改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的 制剂。
已临床试验要求
1. 注册分类1和2
（1）统计学要求 （2）最低病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例
2. 注册分类3和4
1. 标准/阳性 对照 2. 基础治疗+安慰剂
阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行： （1）原开发企业的品种； （2）具有明确临床试验数据的同品种； （3）活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种； （4）作用机制相似，适应症相同的其他品种
—《化学药品注册分类及申报资料要求》 16
例数
II期 • 统计学样本含量计算 • 最低要求？(试验组)
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分组
• 分层随机：均衡；分层分析的前提之一
– 分层因素：影响预后最重要的几个因素
• 随机分组
– 药物编号顺序发药 – 中心随机：网络
• 随机→ 治疗开始：时间窗？
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设盲
– 开放 – 单盲 – 双盲 – 双盲双模拟模拟
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试验设计
1 随机对照试验（RCT）
试验组----干预1----结果1
• 1～6、部分7类
– Ⅰ、Ⅱ、 Ⅳ、Ⅳ
• 3～6类
– 100对的临床试验
• 13～15类
–Ⅲ
• 7～9
– 100对的临床验证
– 100对的临床试验
进口药的临床试验要求，请参考有关文件
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四、关于临床试验分期
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患 者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的 确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式 ，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者 的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提 供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药 物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。
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第一部分 试验方案的主要内容
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特别提醒!
• 申办者、研究者、统计专家合作 • 认真研读CFDA批件 • 遵照相关专业的：
– 《指导原则》 – 《临床试验方案设计规范》
• 参考
– Guidance for protocols of clinical trials. BMJ 2019; 346 – CONSORT