l Q7A
验证：为某一特定的工艺、方法或
系统能够持续地生产出符合既定接受标准的
结果的提供充分保证的文件程序。
生产工艺验证(1)
什么是工艺验证？
l GMP 工艺验证应当证明一个生产工艺按 照规定的工艺参数能持续生产出符合预定用 途和注册要求的产品。
l Q7A 工艺验证是证明在预定的工艺参数 范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合 预定的质量标准和质量属性的中间体或原料 药的证明文件。
生产工艺验证(1)
前验证
l 通常指投入使用前必须完成并达到设定要求 的验证。新品、新型设备及其生产工艺的引 入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一 类剂型。
l 前验证的成功是实现新工艺从开发部门向 生产部门转移的必要条件，它是一个新产品 开发计划的终点，也是常规生产的起点。
l 目标：考察并确认工艺的重现性和可靠性， 而不是优选工艺条件，更不是优选处方。
生产工艺验证(1)
回顾性验证：
l 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生 产工艺条件适用性的验证。
l 当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性 验证的方式进行验证。
l 选用的批号应当能够代表审核时段中的所有批号， 包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来 证明工艺的稳定。
生产工艺验证(1)
再验证：
系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种 原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在 证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验 证。 根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三 种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证 发生变更时的“改变”性再验证 每隔一段时间进行的“定期”再验证
生产工艺验证(1)
生产工艺验证(1)
工艺验证的一般要求
l 新产品的工艺验证 指一个产品由实验室小试成功到中试放大
到常规大生产的转化，因此在正式验证前一 些工艺参数不确定，可以先进行至少一个批 号的开发批工艺验证，根据开发批验证得出 的数据可以调整一些工艺参数和设备操作， 为后面进行的正式验证提供可靠的数据基础。
生产工艺验证(1)
l 偏差最终要由生产和质量部门的负责人联 合进行审阅，并决定进一步的行动措施。
l 不能符合既定的验证指标 l 非关键因素的偏差 l 方案在准备中出现的差错
验证失败 恰当的书面记录和评价 充分的书面依据，以证明验证 结果符合实际的指标
生产工艺验证(1)
三、验证分类及适用条件
l 前验证 l 回顾性验证 l 再验证 l 同步验证
生产工艺。
收集近期生产的至少10～30 批（一般 用20批以上比较保险）的数据进行分 析评估，以证明工艺的稳定性和可控 性，收集的数据至少包括以下内容。
1、主要的原辅料检验结果。
2、所有的中间体、半成品及成品质量 检验结果。
3、过程控制检验结果。
4、偏差及整改的措施。
5、设备的确认情况及设备的校验情况。 6、客户的投诉。
工艺验证的目的
证明各个化学单元反应，工艺条件以及 操作是否能适合该产品的常规生产，并 证明在使用规定的原辅料及设备的条件 下，能始终生产出符合预定质量标准要 求的产品，且具有良好的重现性和可靠 性。
生产工艺验证(1)
GMP对验证的要求（12条）
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证 明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和 程度应当经过风险评估来确定。
必须有比较充分和完整的产品 和工艺的开发资料
对中试生产阶段后期 的的1-3批进行评估， 证实工艺设计与条件 控制达到预计的要求
生产工艺验证(1)
适用条件及具体方法
验证分类 适用条件
具体方法
回顾性验证
1、适用于某一产品 或生产工艺已经过 一定时间的连续生 产，其工艺操作及 设备没有发生改变。
2、用于过去未经过 充分的工艺验证， 但现在仍在使用的
生产工艺验证(1)
工艺验证的原则要求
l 关键工艺应该进行前验证或回顾性验证； l 采用新的工艺规程或新的工艺方法前，应验
证其对常规生产的适用性；使用指定原料和 设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地 生产出符合质量要求的产品； l 生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量 或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过 验证。
7、稳定性考查。
生产工艺验证(1)
适用条件及具体方法
验证分类
适用条件
具体方法
再验证
1、工艺发生变更时指工艺过程、合成路线、 根据运行和变更情况
主要原辅料或溶剂及重要的工艺参数发生 以及对质量影响的大
了变更。（批量、原料、包装材料质量标 准的改变或产品包装形式的改变
小确定再验证对象， 并对原来的验证方案
生产工艺验证(1)
GMP对验证的要求
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产 的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生 产出符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接 触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等 发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防 止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁 剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限 度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应 当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操 作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
生产工艺验证(1)
工艺验证的一般要求
l 前提
工艺验证只有在所使用的设备或设施已完成 安装确认(IQ)，运行确认(OQ)和性能确认 (PQ)，具备了适当的产品质量标准(如中国 药典、美国药典、企业内控标准)，且检验 方法已经过验证的基础上来实施的。
l 验证批次
为了证明工艺的重现性和可靠性，工艺验证 一般要求至少作3 批连续的成功批号。
生产工艺验证(1)
2020/11/24
生产工艺验证(1)
目录
1、概念与基础知识 2、企业实施验证的原则要求与一般要求 3、验证分类及适用条件 4、工艺验证的内容 5、附加研究 6、工作流程 7、工艺验证文件
生产工艺验证(1)
什么是验证？
l 新版GMP 验证：证明任何操作规程（或 方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果 的一系列活动。
生产工艺验证(1)
验证判断标准
l 证明核心
工艺参数（条件）
产品特性（质量标准）
重现性 可靠性 符合性 稳定性
生产工艺验证(1)
二、企业实施验证的原则要求与一般要求
《制药工业的质量管理》第5节的阐述：验 证是GMP的重要组成部分，应按照预定 的方案进行验证；应有书面的验证总结， 概述验证结果和结论，并予保存归档。生 产工艺和规程／方法的确立应以验证的结 果为基础，并需定期进行再验证，以确保 达到预期结果。应特别注意生产工艺、检 验及清洁方法的验证。
简单的去理解 生产工艺验证就是证明产品工艺过程与产品 质量符合预期要求的验证活动。
生产工艺验证(1)
工艺验证与工艺试验
工艺试验
时段
工艺开发 过程中
内容
工艺条件 的优选试 验
目的
确定最佳 工艺条件
工艺验证
正式投产 工艺条件 前,投产后 的稳定性
考察
证实设定 的工艺条 件稳定、 可靠
生产工艺验证(1)
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确 认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生 产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件 和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定 用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计 标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法 和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
生产工艺验证(1)
GMP对验证的要求
第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认 与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确 保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等 能够保持持续稳定。 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案， 并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施， 并有记录。确认或验证工作成后，应当写出报告，并经审核、批准。 确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。
生产工艺验证(1)
关键工艺步骤的验证
l 对于关键的工艺步骤必须严格验证，可通过 增加额外取样检测来实施。
l API 在化学合成过程中，每一个单元反应需 要在适宜的工艺条件下进行，这些条件影响 着化学反应进行的程序和效果。将关键的工 艺条件加以有效控制，就能控制产品的质量 和收率，得到符合预定质量标准的产品。
生产工艺验证(1)
关键工艺步骤的验证
l 一般API 生产中的关键工艺步骤包括： 有相变的步骤，如溶解、结晶等； 有相变的步骤，如过滤、离心等； 引起化学反应的步骤； 改变温度或pH 的步骤； 多种原料的混合及引起表面积、颗粒 度、堆积密度或均匀性变化的步骤。
生产工艺验证(1)
关键工艺参数的验证