【文献快递】多激素垂体腺瘤的诊治《World Neurosurgery.》杂志 2019年7月8日在线发表土耳其Aydin S , Comunoglu N , Ahmedov ML 等撰写的《多激素垂体腺瘤的临床病理特点和手术治疗。
Clinicopathological Characteristics and Surgical Treatment of Plurihormonal PITuitary Adenomas.》。
（ doi: 10.1016/j.wneu.2019.06.217.）产生一种以上激素的腺瘤称为垂体多激素腺瘤(plurihormonal PITuitary adenomas，PPAs)。
在世界卫生组织(WHO)的2017年内分泌器官肿瘤分类中，垂体多激素腺瘤（PPAs）分为垂体特异性转录因子-1 (PIT-1)阳性垂体多激素腺瘤(PIT-1 + PPAs)和具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)两大类。
垂体特异性转录因子-1 阳性垂体多激素腺瘤(PIT-1 + PPAs)的特点是进袭性行为、持续性和术后高复发率。
具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)所定义的垂体多激素腺瘤（PPAs）起源于不同的垂体细胞谱系，关于该亚型的报道有限，表现为无功能性垂体腺瘤(NFPA)症状或具有分泌激素的垂体腺瘤(HSPA)的临床特征。
虽然在之前的几项研究中已经对垂体多激素腺瘤（PPAs）进行了深入的研究，但是尚未见道与垂体特异性转录因子-1 阳性垂体多激素腺瘤(PIT-1 + PPAs)和具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)组合相关的临床、放射影像学、病理特征和手术结果方面的研究。
在本研究中，作者旨在阐明新分类的垂体多激素腺瘤（PPAs）的临床病理特征，并描述其区别于其他垂体腺瘤的显著特征。
从2007年9月至2018年9月，665例患者在我们诊所接受了745次EETSS（内窥镜下经鼻蝶切除术）切除垂体腺瘤。
并对病理资料进行回顾性分析，免疫组化检查显示30例(4.5%)患者肿瘤符合多激素垂体腺瘤（PPA）的定义。
由于随访数据资料不足，有3例患者被排除在研究之外。
其余27例按病理特点进行亚型分类，每一组都进行了详细的检查。
激素化验所有患者术前均取血样及采用免疫分析法测定生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)、、泌乳素(PRL)、促甲状腺激素(TSH)、游离T3 (f-T3)、游离T4 (f-T4)、皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)的基线激素水平。
为了评估激素缺乏或缓解，术后24小时、术后1周及术后三个月进行常规实验室检查。
内分泌评估由于多激素垂体腺瘤（PPAs）的新分类只能通过病理评估来识别，27例患者中的每个患者根据激素和临床特点进行内分泌学初步诊断。
记录每名患者的内分泌病史，记录以往的药物治疗病史。
肢端肥大症是指口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间，IGF-1高水平(超过正常值和随年龄变化范围的上限)和/或不可抑制的生长激素水平。
使用尿游离皮质醇(UFC)和夜间地塞米松抑制试验诊断库欣病。
在这个研究中，没有患者有分别提示有泌乳素瘤或促甲状腺素腺瘤的PRL或TSH水平升高。
在HSPAs（高分泌的垂体腺瘤）患者中，术后检测激素水平以对缓解进行评估。
如果随机生长激素水平或OGTT期间生长激素水平< 1ng /mL，或在术后的三个月里，患者的IGF-1水平在按年龄和性别的参考范围内，患者属于早期缓解。
在库欣病中，如果术后血清皮质醇水平<2μg / dl或尿游离皮质醇(UFC)水平< 20μg / 24小时,病人被认为属于缓解。
同时,采用刺激性试验来评估术后第三个月的缓解情况。
除了上述这些标准，也考虑临床表现以评估疾病及其缓解。
对术后激素缺乏情况也予以检查。
关于是否需要药物治疗，所有术后患者都直接接受内分泌科指导治疗。
影像研究所有患者都要接受（德国Erlargen市西门子公司Magnetom Avanto生产的）颅脑和鞍区的磁共振成像(MRI)。
由经验丰富的神经放射学医生对双发/多发的腺瘤进行鉴别诊断，所有病例均属于单发腺瘤。
在MRI上测量腺瘤的最大直径，患者根据腺瘤大小进一步分类。
垂体腺瘤大于4 cm被认为属于巨腺瘤。
矢状面MRI病灶水平高于蝶骨平台，证实腺瘤有鞍上扩展。
海绵窦侵袭(CSI)采用Knosp分级进行评估，3-4级被认为具有侵袭性。
采用术后早期的鞍区磁共振成像(MRIs)评估切除量及术后3个月重复影像学检查进行验证及发现复发。
MRI上未见肿瘤，考虑为大体全切除(GTR)。
近全切除(NTR)，次全切除(STR)，以及部分切除(PR)的定义是指分别有>95%，75% - 95%，<75%的肿瘤被切除。
病理评估所有切除的肿瘤组织都用10%中性缓冲福尔马林液固定并嵌入石蜡块中。
通常规上,切片4-6μm厚,用亲和素-生物素-过氧化物酶复合物（avidin-biotin-peroxidase complex）进行免疫染色间接标记。
组织切片用酒精脱蜡，并用蒸馏水冲洗。
使用所有垂体激素的抗体，在(美国亚利桑那州Tuscon市Ventana medical Systems公司生产的)自动免疫组化染色机的基础上进行病理诊断。
在所有切除组织中检测PIT-1、Ki-67和p53的表达。
Ki-67标记指数(LI)的定义为Ki-67抗原阳性的肿瘤细胞核数占总的细胞核数的比例。
Ki-67 LI > 3 %被认为是高进袭性（aggressive）的阳性因素。
每10个高倍镜视野(HPF)中有10个以上强阳性核染色被认为属于p53阳性。
此外，在苏木精和伊红染色后，每高倍镜视野(HPF)中有≥2/10个有丝分裂被认为属于有丝分裂指数（mitotic index）增高。
通过在术中提取鞍区骨质和硬脑膜标本进行病理检查确定存在鞍区侵袭。
如果垂体腺瘤中存在四种显微镜下或病理特征(Ki-67标记指数 [LI], p53，有丝分裂计数和有鞍区侵袭)中的两种，垂体腺瘤被认为具有高度进袭性（aggressive）。
两名神经病理学医生(N.C.和B.O.)使用多头数码光学显微镜评估每个标本的免疫反应性。
手术技巧EETSS（内窥镜下经鼻蝶切除术）治疗垂体腺瘤已被很好地定义并成功实施。
对该技术的详细描述超出了本研究的范围。
简单地说，在有海绵窦侵袭（CSI）和巨腺瘤的情况下，分别采用通过有限的经翼突（transpterygoid）入路以及经鞍结节（transtuberculum ）/经蝶骨平台（transplanum）入路横向扩展。
本研究的术中,没有遇到双发/多发腺瘤的征象。
随访检查分别于3个月和6个月的门诊就诊中进行，以后按年随访检查。
复发是指大体全切除术后（GTR）随访时发现肿瘤。
本回顾性研究经大学的伦理委员会批准，并取得患者的书面同意(编号:56652)。
结果多激素垂体腺瘤（PPAs）作者回顾人口统计、临床、放射影像学、多激素垂体腺瘤(PPAs)的术前和术后的生化表现、免疫组化染色，及手术结果的病理诊断和并发症(表1)。
研究队列中包括16例男性（59.3%），11例女性(40.7%)。
平均年龄44.7±15.3岁(年龄范围19-75岁)。
表1.27例多激素垂体腺瘤(PPAs)的临床病理特点。
27例患者中有23例(85.2%)具有NFPAs（无功能性垂体腺瘤）合并头痛和/或视野缺损的临床特征。
16例(59.3%)术前激素水平正常。
三例(病例4号，8号，26号)在转诊到我们的诊所前，既往有卡麦角林治疗高泌乳素血症的病史。
术前检查NFPAs（无功能性垂体腺瘤）患者在其余的患者中，可检测到各种激素缺乏。
27例患者中有4例(14.8%)有HSPAs（高分泌垂体腺瘤）的临床特点(3例肢端肥大症(病例21号，22号，23号)和1例库欣病(病例27号)。
在这个研究系列中，没有患者出现，如垂体卒中、颅神经受累或继发性性腺功能减退等不寻常的临床表现。
人口统计学、放射影像学特征、显微镜下特征评估进袭性（aggressivity）、手术结果和缓解率见表2。
24例(88.8%)为大腺瘤，包括6例(22.2%)巨腺瘤伴有鞍上扩展。
12例患者(44.4%)存在海绵窦侵袭（CSI）。
显微镜及病理检查显示，14例患者(51.9%)表现出高度进袭性。
本研究中最常见的免疫组化组合为FSH-LH-TSH(37%)和GH-PRL-TSH(33.3%)(图1-2-3)。
图1.PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs) (H&E染色, 200倍) (A)；阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs) 中零散的生长激素免疫阳性 (GH, 200倍)(B) ；PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs)中零散的泌乳素免疫阳性(PRL, 200倍)(C)；PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs)中(零散的TSH-beta免疫阳性（TSH-beta, 200倍)(D)。
图2.具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC) (H&E染色, 200倍) (A)；具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)中零散的FSHH-beta免疫阳性(FSH-beta, 200倍) (B)；具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)中零散的LH-beta免疫阳性（LH-beta, 200倍) (C）；具有异常免疫组化组合的多激素腺瘤(PAwUIC)中零散的TSH-beta免疫阳性(TSH-beta, 200倍) (D)。
图3.PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs)中弥漫性PIT -1 免疫阳性(PIT -1 ,200)表2.多激素垂体腺瘤的人口统计学，放射影像学和显微镜下特征与手术结果访74.4±33个月(范围6-121个月)。
综合评估PPA（多激素垂体腺瘤）亚型以获得更多的激素结果。
PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs)在9例PIT-1阳性多激素垂体腺瘤(PIT-1 + PPAs)患者中，6例(66.7%)为女性，3例(33.3%)为男性，平均年龄40.2±12.5岁(范围，23-61岁)。
都有NFPAs（无功能性垂体腺瘤）的临床特征，如头痛和/或视野缺损。
而两例患者有较轻的高泌乳素血症(<100 ng/mL)，其余7例患者无生化上的激素分泌超量（hormonal overproduction.）证据。
本组肿瘤均为大腺瘤，其中2例为巨腺瘤(>4cm)(图4)。
4例患者(44.4%)出现海绵窦侵袭（CSI）, 5例患者(55.5%)具有高度进袭性（aggressivity）。