达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的应用刘敏摘要:目的比较达比加群酯和华法林在非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗过程中疗效和安全性㊂方法对2013年3月 2014年2月收治的54例住院及门诊随诊房颤患者的临床资料进行回顾性分析㊂结果华法林组31例中发生脑栓塞2例,死亡1例,死亡原因为心力衰竭,轻微出血5例㊂达比加群酯组23例中发生脑栓塞1例,轻微出血1例㊂结论达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中可有效进行抗凝治疗,并有效提高患者依从性㊂关键词:心房颤动;达比加群酯;华法林;抗凝治疗中图分类号:R541.7R255.3 文献标识码:C doi:10.3969/j.issn.16721349.2014.06.058 文章编号:16721349(2014)06075703心房颤动是临床上最常见的心律失常,发病率随着年龄的增长而增加[1]㊂本研究对近1年住院及门诊随诊54例房颤患者临床资料进行回顾性分析,探讨达比加群酯的有效性及用药安全㊂1资料与方法1.1研究对象 2013年3月 2014年2月在我院内科住院及门诊房颤患者54例,男30例,女24例,年龄58岁~87岁㊂入组标准:所有病例均通过心电图或24h动态心电图明确诊断房颤㊂排除标准:急性心肌梗死㊁心脏手术㊁心包炎㊁心肌炎㊁甲状腺功能亢进㊁肺部疾病;风湿性心瓣膜病;心脏超声诊断二尖瓣狭窄或关闭不全;二尖瓣听诊区有明显杂音;人工心脏瓣膜和进行心脏瓣膜修补术;经食管造影检查排除左心房血栓;入选前6个月之内发生严重的致残性卒中,或者前14d内发生任何卒中;严重的肝肾功能损伤(估计的肌酐清除率<30mL/min);血液病㊁恶性肿瘤㊁活动性出血㊁食管胃底静脉曲张㊁近6个月有颅内出血或接受过外科手术治疗,达比加群酯或华法林过敏患者㊂所有病例无抗凝禁忌证,血常规及凝血时间正常,大小便潜血呈阴性,无增加出血危险的情况,均签署知情同意书㊂本研究得到山西医科大学第一附属医院伦理委员会及山西大医院伦理委员会审查通过㊂1.2分组及治疗方法将54例患者分为华法林组(31例)与达比加群酯组(23例)㊂两组间性别㊁年龄差异无统计学意义㊂采用CHA2DS2VASc评分标准对所有患者卒中风险进行评估㊂用药前测定凝血酶原时间(PT)㊁国际标化比值(INR)作为基础值㊂华法林组初始剂量均给予2.5m g/d,3d~5d复查INR,根据INR逐渐调整剂量,直到INR稳定在2.0~3.0㊂达比加群酯组患者服用固定剂量的达比加群酯(德国勃林格殷格翰公司)110m g,每日两次㊂1.3观察指标平均随访时间6个月,两组患者均于治疗开始前进行检查,血常规㊁凝血系列㊁肝功能㊁肾功能㊁尿常规㊁便常规;肝肾功能每月查1次㊂停药指标:严重出血事件㊁肝功能异常和肌酐清除率显著降低㊂停药患者每月进行电话或门诊随访㊂1.4 统计学处理采用SPSS18.0统计软件处理,计量资料用均数ʃ标准差(xʃs)表示,各组间比较采用独立样本t检验(符合正态性且齐方差)㊂计数资料釆用卡方检验进行比较,多重比较采用卡方分割方法㊂2结果2.1两组血栓及不良反应发生率华法林组发生脑栓塞2例(6.45%),栓塞后即查INR为1.4和1.8;达比加群酯组发生脑栓塞1例(4.35%),栓塞后即查INR为2.1㊂两组脑栓塞发生率比较差异有统计学意义(P>0.05)㊂华法林组5例(16.13%)有轻微出血,达比加群酯组则为1例(4.34%)㊂两组出血发生率比较差异无统计学意义(P<0.05)㊂华法林组死亡1例,为心力衰竭,达比加群酯无死亡病例,两组均无脑出血或致命性出血发生㊂达比加群酯组较华法林组轻微出血率低,这表明达比加群酯组安全性较华法林组高㊂2.2两组凝血指标比较两组治疗后INR㊁PT与治疗前比较有统计学意义(P<0.05),血小板计数(PLT)㊁活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(Fib)与治疗前比较差异无统计学意义㊂达比加群酯组服药后也可INR达标(2~3),说明达比加群酯的有效性㊂详见表1㊂表1两组患者治疗前后凝血指标的变化(xʃs)组别n PT(s)APTT(s)INR FIB(g/L)PLT(ˑ109/L)华法林组治疗前3112.8ʃ1.933.4ʃ2.7 1.0ʃ0.3 3.0ʃ0.3110.0ʃ20.4治疗后3130.8ʃ3.11)38.8ʃ3.1 2.6ʃ0.61) 4.1ʃ1.1126.1ʃ28.7达比加群酯组治疗前2313.2ʃ1.834.1ʃ2.0 1.1ʃ0.1 3.1ʃ0.1113.1ʃ21.5治疗后2335.6ʃ2.71)37.9ʃ2.9 2.3ʃ0.91) 4.3ʃ0.9132.3ʃ27.5与同组治疗前比较,1)P<0.052.3两组心电图㊁心电监测及相关临床化验分别于治疗前㊁治疗每个月后均分别记录十二导联心电图,两组患者除心率明显降低外,心电图PR间期㊁QRS间期和QT间期治疗前后比较差异无统计学意义㊂两组治疗前后血常规㊁尿常规㊁便常规㊁肝功能和肾功能检查未见明显异常(P>0.05)㊂说明达比加群酯与华法林运用合理,均有良好耐受性,未见明显或严重不良反应㊂3讨论㊃757㊃中西医结合心脑血管病杂志2014年6月第12卷第6期心房颤动是一种慢性持续进展性疾病,最新心房颤动治疗指南[2,3]指出房颤治疗策略:抗凝治疗㊁率律(转复为窦性心律和控制心室率)治疗㊁基础疾病的上游治疗㊂在治疗房颤的过程中,每种治疗的用途也不相同,能够明显降低患者病死率的是抗凝治疗和上游治疗[2]㊂目前多项临床医学证据证实华法林在非瓣膜性房颤患者抗凝治疗中疗效确切,但使用华法林抗凝有以下几个特点:药物起效慢,停药后药物维持时间较长;易受多种药物㊁食物影响;治疗窗窄,需治疗期间频繁监测凝血指标;价格便宜㊂华法林通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ㊁Ⅶ㊁Ⅸ㊁Ⅹ及蛋白S㊁蛋白C,发挥其凝血活性[4]㊂由于对已经合成的上述因子并无直接对抗作用,必须等待这些因子在体内相对耗竭后,才能发挥抗凝效应,故起效缓慢,停药后药效持续时间较长[4]㊂目前建议年龄>65岁的非瓣膜病房颤患者,即使无栓塞高危因素,也应选华法林进行抗凝治疗[5]㊂而华法林的抗凝强度与出血并发症发生率相关,而剂量效应关系在不同个体之间差异很大,因此必须密切检测用药剂量,防止过量或剂量不足㊂研究证实,INR 值2.0以下脑栓塞危险直线上升,INR<1.7脑中风危险增高2倍,INR<1.5脑中风危险增高3倍,INR<1.3则脑中风危险增高7倍以上㊂目前欧美国家认为预防房颤病人缺血性中风抗凝治疗的合理强度INR值为2~3,而INR值降到1.6以下只有极小的预防保护作用㊂而近期有研究证实低剂量华法林同样有效[6,7]㊂本研究中,华法林组起始剂量均为2.5m g/d,具体剂量变化由INR及达标时间共同决定㊂本组发生脑栓塞2例,栓塞后即查INR为1.4和1.8,主要与患者年龄大,依从性较差,多次漏服药物所致㊂经积极对症治疗,未留有严重后遗症㊂而轻度出血的患者1例INR为3.2,1例INR为4.1,其余患者的INR 处于2~3㊂有2例患者患有消化性溃疡㊁糜烂性胃炎,嘱患者联合质子泵抑制剂改善症状㊂其余3例分别是牙龈出血2例,鼻出血1例,经对症治疗好转,继续观察㊂另有1例起始服用华法林2.5m g/d,第5日复查INR为3.8,后调整剂量为1.5m g/d,第5日复查INR为1.7,遂建议患者2.5m g/d㊁1.5m g/d两种剂量交替服用,定期复查INR为2.3㊂有1例患者死亡,死亡原因是心力衰竭㊂经过分析可以得出,服用华法林的患者一定要定期复查化验,及时调整华法林剂量,可以预防脑卒中及严重的出血事件㊂达比加群酯是一种新型合成的直接凝血酶抑制剂[8]㊂达比加群酯不依赖肝脏细胞色素P450系统代谢,该药物口服用药后迅速吸收,用药后1h起效,2h~3h达血浆峰浓度[9],达比加群酯生物利用度较低,为6.5%,药物的半衰期为12h~17h, 80%以上的药物经肾脏排泄[10],药物的相互作用较少,不需要低维生素K成分饮食[11]㊂达比加群酯一般不需要常规监测INR值㊂RE LY研究是迄今为止规模最大的关于房颤临床转归的研究[12,13],该研究评估了达比加群酯的临床安全性和有效性,研究表明在房颤患者中,达比加群酯两种剂量服用均可以预防脑卒中及全身性栓塞发生,且与华法林组效果相似[13,14],这表明服用达比加群酯的有效性与华法林类似,但值得指出低剂量服用严重出血风险较华法林小,高剂量服用严重出血风险与华法林组相似[7,10],这表明小剂量达比加群酯服用较华法林安全性高㊂另外,有研究显示达比加群酯使用在房颤消融后是安全的,具有良好的耐受性,没有引起出血并发症,也没有引起血栓事件,并且可以在房颤消融后替代华法林[11]㊂目前研究认为达比加群酯的主要不良反应是消化道反应,已有研究证实两种剂量的达比加群酯消化道出血的风险均高于华法林[12,13]㊂目前达比加群酯依然缺少特效解毒剂,当发生出血时,切记及时停药避免进一步加重[13]㊂出血如果得不到纠正,可考虑透析治疗等对症处理㊂本组患者23例,轻度出血1例,为消化道出血,既往有消化道溃疡,积极给予质子泵抑制剂等药物对症处理好转㊂治疗前后多次复查肝肾功能,各个病例未见明显异常㊂本实验证实,只要充分掌握药物适应证,及时对出血风险进行评估,注意抗血小板药物㊁肝素㊁及NSAIDs类药物的使用,及时评定失血的症状,从而确保达比加群酯安全有效的利用[15,16]㊂目前应用最为广泛㊁疗效最为肯定的是华法林,华法林在应用过程中出血风险高㊁个体差异性较大,药物易和含有维生素K 的食物相影响,治疗期间需要密切监测INR值及患者的依从性,这些特点也使得华法林在临床中不能充分发挥作用㊂与此同时新型口服抗凝剂达比加群酯,治疗期间无需密切监测INR 值㊂本次试验证实严格掌握用药适应证及禁忌证,达比加群酯在非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的过程中是安全有效的㊂达比加群酯的治疗费用目前仍然较华法林高,是其不能被广泛应用的一大原因[17]㊂随着科学技术的不断深入,新型口服抗凝剂会更加简便㊁安全㊁价格低廉,必然给心房颤动患者带来更多的福音㊂参考文献:[1]郑立文,刘晨,文应峰,等.华法林对老年非瓣膜房颤抗凝疗效及安全性评价[J].中国老年学杂志,2011,31(14):27392740. 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