非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识（完整版）非瓣膜病心房颤动（房颤）指未合并以下情况的房颤：①风湿性二尖瓣狭窄；②机械瓣或生物瓣置换术后；③二尖瓣修复术后。

脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，缺血性脑卒中年发病率约为5％，病死率和致残率高。

服维生素K拮抗剂，如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。

但是，这类药物在临床应用中有明显局限性，包括①不能根据剂量预测抗凝强度；②诸多因素（如包括食物和药物）都可影响其在体内的代谢和抗凝强度；③维持治疗时，每月至少应测1次国际标准化比值（INR）；④即使按时监测INR，并据此调整剂量，INR在目标治疗范围（2.0-3.0）的时间也很难超过整个疗程时间的65％；⑤大出血并发症发生率较高，每年可达3％。

以上这些因素极大地限制了华法林的广泛使用。

在我国，具有脑卒中高风险的房颤患者中，华法林的使用率不到20％。

新型口服抗凝药（NOAC），包括凝血酶抑制剂——达比加群（dabigatran）和Xa因子拮抗剂——利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。

一系列临床试验证明，对房颤患者而言，NOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药。

NOAC 的优点是：①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；②除特殊情况（肾功能不良、高龄，低体重等），一般治疗人群不需要调整剂量；③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；⑤不受食物影响。

因此，NOAC已越来越多地用于临床，并受到广泛关注。

对房颤患者来说抗凝治疗十分重要，但也是一种风险较高的治疗。

房颤患者通常合并多种疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，同时服用多种药物或接受经皮冠状动脉介入治疗而植入药物洗脱支架，这使抗凝治疗的过程变得更为复杂。

NOAC在我国临床应用的病例数尚少，经验相对缺乏。

本共识根据大型临床研究所提供的证据和相关指南及专家意见针对临床实践中的具体问题，对NOAC在房颤患者中的应用提出建议。

一、新型口服抗凝药的药理学和药代动力学1. 新型口服抗凝药的药理学特点目前可用于临床的NOAC有2类：直接凝血酶抑制剂（DTI，如达比加群）和Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。

DTI与凝血酶结合，阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。

此外，DTI能阻断凝血酶介导的V、VIII、IX因子激活过程而增强其抗凝作用。

DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化，抗纤溶作用和炎症过程。

与肝素不同，DTI不仅能与游离的凝血酶结合，还能与已经结合在纤维蛋白上的凝血酶结合。

沙班类NOAC直接作用于Xa因子，抑制其在凝血过程中的作用。

NOAC的作用机制和药理学特点见表1。

2. 药物相互作用临床使用的达比加群酯（dabigatran etexilate）是一种无活性的前体药，口服吸收后在血浆和肝脏经酯酶水解完全迅速地转化为具有活性的达比加群。

沙班类NOAC本身均具有活性，而非前体药物。

在NOAC吸收、代谢和清除过程中除肾脏外，肠道P-糖蛋白转运体，肝脏细胞色素P系统具有重要意义。

药物吸收后，在肠道经P-糖蛋白转运入血。

所有NOAC在吸收和经肾脏清除过程中均与P-糖蛋白转运过程有关。

沙班类NOAC在肝脏代谢过程中均不同程度地依赖于细胞色素P系统。

依度沙班仅少部份（4％左右）在肝脏代谢经细胞色素P3A4途径，大部分经其他途径。

达比加群酯在肝脏的代谢不经过细胞色素P系统。

因此影响P-糖蛋白或细胞色素P系统的因素，如合并用药等均可在不同程度上影响NOAC的血药浓度。

药物相互作用见表2。

从表2可见，决奈达隆，部分抗真菌药，人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，利福平和部分抗癫痫药对某些NOAC的血药浓度有显著影响，尽可能不要合用。

阿托伐池汀、维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、环孢素、克拉霉素、红霉素、抗酸药（质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂）对某些NOAC的血药浓度也有一定程度影响，合用时可根据情况考虑调整剂量。

3. 影响药代动力学的因素（1）年龄：服用同等剂量利伐沙班时，在年龄>75岁的正常人血药浓度-时间曲线下面积（AUC）值较年轻人组增加41％，可能与老年人经肾脏和非肾脏途径药物清除率降低有关。

（2）性别和体重：现有研究未发现性别对NOAC的药代动力学参数，如药时曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）有影响。

一般情况下，体重对药代动力学无明显影响。

当体重<50kg或>120kg时，应考虑体重对血药浓度可能产生的影响。

（3）种族：在RE-LY研究中发现，亚洲人达比加群血药浓度较非亚洲人高25％。

而在沙班类NOAC的研究中，未发现药代动力学的种族差异。

在利伐沙班的药代动力学研究中，比较高加索人、非洲人、西班牙人、中国人和日本人，结果发现日本人的血药浓度较高加索人有轻中度升高，这可能与日本人的体重较轻有关。

健康中国人和高加索人的药代动力学的特点相似。

在阿哌沙班的药代动力学研究中，健康中国人，其他亚洲人群和非亚洲人群结果相似。

（4）肾功能：肾脏是所有NOAC清除的重要途径（表1）。

因此，肾功能不良将对药代动力学产生明显影响，大约1/3的利伐沙班以原形从肾脏排出，当肾功能轻度损害，即血清肌酐清除率（CrCl）为50-80ml/min 时，AUC为正常组的1.4倍，中度损害（CrCl：30-49ml/min）时AUC 为正常组的1.5倍，重度损害（Crcl：15-29ml/min）时AUC为正常组的1.6倍。

肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。

（5）肝功能：肝脏是现有4种NOAC在体内代谢的重要途径。

20％达比加群酯、65％利伐沙班、73％阿哌沙班，50％依度沙班经肝脏代谢。

除达比加群酯外，肝脏细胞色素P3A4参与了其他3种NOAC的代谢。

肝功能障碍将对药代动力学产生明显影响，轻度肝损害者（Child-Pugh A 级）口服利伐沙班后，AUC为正常对照的1.2倍。

中度肝损害者（Child-Pugh B级）AUC为正常对照的2.3倍，并且清除半衰期将延长2h。

在肝损害的患者，肾脏的药物清除率也降低。

血清白蛋白减少，将使血中非结合的药物增加。

因此，对合并凝血功能障碍，腹腔积液或Child-Pug IlB或C级的患者，NOAC应视为禁忌（注：Child-Pugh评分系统根据肝性脑病、腹腔积液、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间异常程度评分，总分为15分。

A级为5-6分，B级为7-9分，C级为10-15分，目前在药代动力学研究中较常用）。

二、新型口服抗凝药的疗效和安全性评价1. 预防脑卒中和血栓栓塞的疗效一系列与华法林对照研究的结果显示，NOAC预防脑卒中（包括缺血性和出血性）的疗效均不劣于华法林。

在RE-LY试验中达比加群150mg 每日2次组缺血性脑卒中的发生率低于华法林组（降低24％，P=0.03）。

一项包括RE-LY、ROCKETAF、ARISTOTLE和ENGAGEAF随机对照试验（共42411例患者服用NAOC）的荟萃（Meta）分析发现，与华法林比较，这4种NOAC疗效肯定：①降低所有脑卒中和体循环栓塞19％（相对危险度0.81，95％Cl 0.73-0.91，P<0.0001）；②缺血性脑卒中发生率降低8％，但差异无统计学意义（相对危险度0。

92，95％Cl 0.83-1.02，P=0.10），说明NOAC对缺血性脑卒中的疗效不劣于华法林；③全因死亡下降10％（相对危险度0.90，95％Cl 0.85-0.95，P=0.0003）。

2. 安全性评估在安全性评估中，出血风险是评估所有抗凝药安全性最重要的指标。

在几个NOAC与华法林随机对照的大型临床试验中，出血以外的其他不良事件发生率，包括眩晕、呼吸困难、消化不良、下肢水肿、疲乏、咳嗽、胸背痛、关节痛、咽喉炎、腹泻、泌尿道感染、房颤、上呼吸道感染，肝酶（谷丙转氨酶或谷草转氨酶）超过正常上限3倍或胆红素超过正常上限2倍，肝脏和胆道疾病等，沙班类NOAC与华法林相似。

在RE-LY研究中，达比加群组消化不良发生率较高（110mg组11.8％，150mg组11.3％，华法林组5.8％，P<0.0001），其他不良事件差异无统计学意义。

所有NOAC大型临床试验的结果均显示，与华法林比较，NOAC的颅内出血和出血性脑卒中风险较低。

这4项大型临床试验的Meta分析结果表明，颅内出血风险下降52％（相对危险度0.48，95％Cl 0.39-0.59，P<0.0001），出血性脑卒中下降51％（相对危险度0.49，95％Cl0.38-0.64，P<0.0001）。

大出血下降14％（相对危险度0.86，95％CI 0.73-1.00，P=0.06）。

胃肠道出血增加25％（相对危险度1.25，95％Cl 1.01-1.55，P=0.04）。

出血性脑卒中发生率下降对全因死亡率的降低有较大贡献。

在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班组大出血、颅内出血及所有出血并发症均少于华法林组，胃肠道出血两组差异无统计学意义。

在阿哌沙班与阿司匹林的对照试验中（AVERROES），阿哌沙班组主要终点——脑卒中和体循环栓塞下降55％（相对危险度0.45，95％Cl 0.32-0.62，P<0.001），而每年大出血的发生率（1.4％）与阿司匹林组（1.2％）相当。

三、新型口服抗凝药预防房颤患者脑卒中的临床应用1. 新型口服抗凝药的适应证在决定抗凝治疗前，应充分评估患者脑卒中和体循环栓塞的风险及抗凝治疗可能导致的出血风险，以估计患者从抗凝治疗中的净获益。

在作出决策前应与患者充分沟通，并尊重患者的选择。

目前推荐选用CHA2DS2-VASe评分系统对房颤患者脑卒中风险进行危险分层，对评分≥2或有脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者，应考虑抗凝治疗。

房颤的类型（阵发性、持续性或永久性）与脑卒中风险无关。

在适应证推荐等级上，本共识采用国内外指南常用方法，即I类：有充分证据证明符合该适应证的患者能获益；IIa类有较充分证据证明患者能获益；IIb类该类适应证的患者可能获益，但证据尚不充分或有争议；III类，该类适应证患者不能获益或有害；证据等级也按惯例分为A，B，C3类。

A：大量的临床随机对照试验数据提供了充分一致的证据；B：临床随机对照试验提供了充分的证据，但临床试验数据（包括试验个数和病例数）有限尚未达到A级的标准；C：专家共识。

I类：（1）CHA2DS2-VASc评分≥2或有脑卒中或TIA病史，在充分风险评估并与患者沟通后可选择：①华法林（INR 2.0-3.0）（A）；②达比加群（B）；③利伐沙班（B）；④阿哌沙班（B）。