非酒精性脂肪性肝病的诊治原则白文元·专家笔谈·作者单位院０５００００河北医科大学第二医院消化内科随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化,脂肪肝在我国的发病率明显上升。
据了解我国城镇居民中,每１０个人就有一人患有脂肪肝,在３０~４０岁的中青年男性中,有１／４被确诊患有脂肪肝。
脂肪肝在临床上分为酒精性脂肪肝(ＡＦＬ)和非酒精性脂肪肝(ＮＡＦＬ)。
本文主要介绍近年来ＮＡＦＬＤ的诊断与治疗进展。
ＮＡＦＬＤ是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)和肝硬化,胰岛素抵抗和遗传易感牲与其发病关系密切。
由于我国近年来膳食结构改变、某些人群缺乏运动等,肥胖和糖尿病的发病率不断升高,ＮＡＦＬＤ现已成为我国常见的慢性肝病之一。
ＮＡＦＬＤ是在１９８０年由Ｌｕｄｗｉｇ等从病理学角度提出的,系指在病理学上和酒精性肝炎相似,但无过量饮酒史的病理状态。
因ＮＡＳＨ最常见的相关因素为肥胖、血脂紊乱、２型糖尿病,与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴,故有人提出用“代谢性脂肪性肝炎”代替ＮＡＳＨ。
近２０余年来,随着对ＮＡＳＨ研究的不断深入,越来越多的学者认为,ＮＡＳＨ不再是良性肝脏病变,它可以发展为肝纤维化、肝硬化而导致一系列严重并发症,是隐源性肝硬化的重要病因之一。
２０世纪９０年代开始,ＮＡＳＨ成为西方国家最常见的肝脏疾病之一。
最新资料显示,在一般人群中ＮＡＦＬＤ的发病率平均为２０％,ＮＡＳＨ的发病率为２％~３％。
Ｗａｎｌｅｓｓ和Ｌｅｎｔｚ发现,尸检资料中肥胖和非肥胖者脂肪肝检出率分别为７０％和３５％,ＮＡＳＨ检出率分别是１８．５％和２．７％。
肥胖病人中６０％患单纯性脂肪肝,２０％~２５％存在ＮＡＳＨ,２％~３％出现肝硬化。
我国关于ＮＡＦＬＤ的流行病学研究开始于２０世纪９０年代,Ｂ超普查脂肪肝的检出率为３．６％~１２．９％,国内关于ＮＡＳＨ的大规模流行病学资料较少。
有关儿童ＮＡＦＬＤ的报道不断增多。
在肝源性转氨酶升高的青少年患者中,６０％与肥胖和超重有关,据估计１％~２％的青少年存在ＮＡＦＬＤ。
万燕萍等研究发现,在４０例平均９岁的肥胖儿童中,脂肪肝患病率高达３８％。
为进一步规范ＮＡＦＬＤ的诊断、治疗和疗效评估,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［１］。
一尧ＮＡＦＬＤ的诊断１．影像学诊断腹痛、肝功能异常或疑似恶性肿瘤患者的影像学检查可能是发现脂肪肝的第一线索。
超声诊断脂肪肝的敏感性高(８５％~９５％),特别是存在弥漫性肝脂肪变时。
ＮＡＦＬＤ的超声特征包括肝回声增强和血管模糊,但是这些发现也见于其他类型的慢性肝病,故其诊断脂肪肝的特异性仅为６２％。
而且当肝脂肪变程度减少到３０％以下时,超声检出脂肪肝的能力大大降低。
ＣＴ诊断肝脂肪变的特异性强于Ｂ超,并对肝脏硬化结节的发现有其优势,但ＣＴ诊断的敏感性低(小于７６％),肝脂肪变程度较轻时尤其明显。
此外,超声和ＣＴ都不能区分ＮＡＳＨ和其他形式的ＮＡＦＬＤ,对肝硬化特征的阳性预测值均较低。
因此,尽管影像学对诊断肝脂肪变十分有效,但不能替代肝活检来明确ＮＡＳＨ及其纤维化程度。
新的影像学技术(ＤＥＸＡ、ＭＲＩ)对明确体脂分布非常有价值,总的体脂可以通过ＤＥＸＡ准确测量。
考虑到ＣＴ和ＭＲＩ等对于诊断的准确度提高有限,而且花费较大,目前超声仍然是诊断脂肪肝的最常用方法。
２．肝活检到目前为止,肝活检仍然是诊断ＮＡＦＬＤ的金标准,组织学评估可以区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,并可准确评价肝纤维化的程度和范围;但组织病理学研究忽略了这样一个事实,即并非所有肥胖和(或)糖尿病个体发生转氨酶升高的患者均为脂肪性肝病所致,如糖尿病患者中存在的肝糖原累积病和肝血色病或存在其它已知的严重肝病。
肝活检可以在一些不寻常的患者或体型消瘦而转氨酶正常的个体中发现脂肪变或脂肪性肝炎,这些患者包括血清学可以诊断的肝病和儿童患者。
肝活检可显示ＮＡＳＨ是否可进展到肝硬化阶段。
之前肝活检存在ＮＡＳＨ是目前许多发生隐源性肝硬化患者的一个重要的标记阶段,这提示隐源性肝硬化可能是从ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ进展而来。
肝活检仍然是描绘ＮＡＦＬＤ长期结局的一个重要指标。
然而,这种侵入性检查可能会给患者造成不适,有时会导致严重的并发症,甚至死亡,并且花费昂贵,确诊后亦乏特效药物和有效干预措施,为此,目前就肝活检诊断ＮＡＦＬＤ以及准确区分ＮＡＳＨ和单纯性脂肪肝的必要性仍有争议。
临床医师应通过权衡做肝活检所得到的信息与这种信息将如何影响其预后,来考虑给哪些病人做活检以及何时做活检。
目前认为,存在进展性肝纤维化的危险因素(肥胖、糖尿病、年龄＞４５岁、ＡＳＴ／ＡＬＴ＞1)的患者多数需作肝活检,以观察肝纤维化的程度及有无肝硬化征象;通过生活方式改善胰岛素抵抗和减少腰围后肝功能仍持续异常者,特别是存在肝硬化的征象或病人强烈要求了解疾病的严重程度时,应该作肝活检。
然而ＮＡＳＨ患者肝功能改变与纤维化严重程度相关性差,一些已发生肝硬化的ＮＡＳＨ患者ＡＬＴ水平却正常。
因此,在不行肝活检的情况下,一些进展性肝纤维化或肝硬化患者不能得到很好的监测。
另外,肝活检有时候也能发现其他一些未曾预料的肝病,从而改变治疗方案。
由于７０％~８０％的ＡＬＴ持续异常的血清嗜肝病毒阴性患者为ＮＡＦＬＤ,在没有ＮＡＦＬＤ危险因素的个体中更可能存在其他引起肝酶异常的原因,故最好作肝活检明确诊断。
值得注意的是５．９％肝酶异常的患者肝活检组织病理学显示肝脏正常。
《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中对ＮＡＦＬＤ提出的诊断标准是,凡具备下述第①、②项和第⑤项者即可确诊为ＮＡＦＬＤ;具备第①、②项和第③或第④项中任一项者诊断为ＮＡＦＬＤ可能;同时具备第⑥项和(或)经改变生活方式等相应治疗后第③项和第④项改善者可基本明确ＮＡＦＬＤ的诊断。
①无饮酒史或每周饮酒折含乙醇量<１４０g;②除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂肪性肝病;③肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;④有代谢危险因素的患者存在难以解释的血清ＡＬＴ和ＧＧＴ持续轻至中度升高;⑤肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准;⑥存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等危险因素。
根据肝活检可将ＮＡＦＬＤ分为单纯性脂肪肝和ＮＡＳＨ,参照改良的Ｂｒｕｎｔ标准［２］,可对ＮＡＳＨ进行分期和分级。
尽管代谢综合征的存在以及无其他原因可解释的血清ＡＬＴ持续升高,更常见于ＮＡＳＨ患者,但是如果没有肝活检资料支持,原则上不再区分单纯性脂肪肝和ＮＡＳＨ。
二、非酒精性脂肪性肝病(ＮＡＦＬＤ)的治疗目前ＮＡＦＬＤ治疗的基本原则为纠正潜在的危险因素、ＮＡＳＨ的合理药物治疗以及终末期肝病进行肝移植术［３］。
１．纠正潜在的危险因素ＮＡＦＬＤ治疗的根本目的是延长患者生命,避免发生与胰岛素抵抗和代谢综合征有关的终末器官病变。
大量文献表明,ＮＡＦＬＤ与代谢综合征密切相关。
已知肥胖、糖尿病、高脂血症和高血压均是ＮＡＦＬＤ的危险因素,而这些危险因素的基础病理生理机制是胰岛素抵抗。
约９８％的ＮＡＦＬＤ患者存在胰岛素抵抗,所以改善胰岛素抵抗是治疗ＮＡＦＬＤ的关键。
对有ＮＡＦＬＤ和胰岛素抵抗的患者,有效地治疗代谢综合征是必需的,包括相关的高血压、糖尿病和血脂紊乱的治疗。
ＮＡＳＨ最常见的危险因素是肥胖。
机体能量的摄入超过利用以及过度摄入高糖食物和饮料均可导致肥胖。
减肥应采用多种干预措施和方法,包括饮食控制、行为纠正、运动、药物治疗和手术治疗等。
特定干预措施的选择应采取个体化方案,可根据患者的体重指数(ＢＭＩ)和并存的危险因素选择,减肥期间每个月应检查一次转氨酶水平。
适度的、持续的、渐进的体重减轻可改善肝脏生化和组织学指标,每减轻１％的体重可使血清ＡＬＴ下降１０％,而减重１０％可改善脂肪肝组织学变化。
目前尚无减肥的最佳速度和比率,通常以６个月减去体重的１０％为宜。
对于高度脂肪浸润的患者,体重骤减＞５ｋｇ／月会加重脂肪性肝炎和肝纤维化,甚至导致肝衰竭。
这种矛盾现象的出现是由于脂肪酸动员增加,导致血循环中来自脂质代谢的游离脂肪酸水平升高,使肝脏代谢脂肪酸的负担增加。
肝内脂肪酸水平升高可加重氧应激和脂质过氧化,诱导细胞因子合成,加重肝损伤。
此外,减肥速度＞１．５ｋｇ／周会导致胆结石的风险呈指数增加。
适宜的饮食和运动方案可改善胰岛素抵抗,促进脂质代谢和转运,对脂肪肝的消退尤为重要,还可改善和防治并存的糖尿病和高血压病等。
饮食纠正最重要的是减少果糖的摄取,因为果糖可优先转变为三酰甘油(ＴＧ)。
有数据表明,减少食物中的碳水化合物可改善超重患者的脂质含量。
同时增加ω－３多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄取可改善胰岛素抵抗,预防ＮＡＦＬＤ的发生。
膳食纤维可纠正饱和脂肪酸所加重的胰岛素抵抗。
有报道称限制饱和脂肪酸的摄取可预防糖尿病和冠心病的发生。
运动是整个减轻体重方案的重要部分,没有饮食与运动计划的结合,很难达到长期减肥的目的。
中等强度至高强度的有氧运动(３０ｍｉｎ／次,３~５次／周)对减少肥胖的并发症最为有效。
通过改变患者的不良生活习惯以达到防治疾病的目的。
行为治疗是在行为主义理论和条件反射原理的基础上发展起来的处理和改变患者不良行为的一整套行为矫正治疗方法,使患者认识到ＮＡＦＬＤ的发生、发展与不良生活习惯、饮食和嗜好等有关,如酒精对肝脏的损伤很大。
虽然目前尚无明确数据证明可引起肝脏损伤的酒精摄入量,但从保护肝脏的观点出发,应尽量减少酒精的摄入。
此外,药物对肝脏的损伤也应引起注意。
能引起脂肪性肝炎的药物,如地尔硫卓、三苯氧胺、类固醇等应根据患者的实际情况使用,采取个体化方案,避免滥用中西药物。
晨起和睡前２小时不吸烟,纠正不良饮食行为,如贪食、偏食、间食、暴饮暴食、不吃早餐、晚餐过多和不合理膳食搭配等。
纠正不良生活行为,如多坐少动、睡眠紊乱等偏差。
２．ＮＡＳＨ的药物治疗理想的ＮＡＳＨ治疗药物应具有高效安全、服用方便、价廉等优点,但目前尚无此药。
现常用的治疗药物为胰岛素增敏剂、调血脂药、减肥药、肝细胞保护剂和抗氧化剂以及其他药物。
胰岛素增敏剂:由于胰岛素抵抗与ＮＡＳＨ关系密切,所以同时患有ＮＡＳＨ和糖尿病者的药物治疗首选胰岛素增敏剂。
胰岛素抵抗表现为胰岛素分泌增加而敏感性下降,导致脂肪分解增加,游离脂肪酸生成增多,是ＮＡＦＬＤ发生、发展的重要原因,故应用胰岛素增敏剂对ＮＡＦＬＤ有效。
主要有两类:①噻唑烷酮类化合物:较早应用的是曲格列酮,研究发现它可使ＮＡＦＬＤ的转氨酶下降,但有严重的肝毒性而渐被淘汰。