5、新药研发的创新程度与经济效益的关系
在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大 新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的
研发me-too类新药是一条时间短、投入小、 获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致使 其获利周期短和利润低
1
2
me-better类新药在短期内还不可能成为主流 药物，但由于具有较强的专利保护力度而能 够保证企业的获利周期
D
10
C
11 O
B
12
A
1 O
OH
OH
新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
全新结构 的药物
利奈唑酮： 恶唑烷酮类全 合成
达托霉素： 环脂肽类微 生物发酵
新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
• 其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现 • 结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要 用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原 体感染
生物学特性——毒理学2
– 致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景 进入人体临床试验时才进行。
– 生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早 期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。
– 基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否 引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。
药理毒理动物试验
■急性毒性和长期毒性试验
•
2 消毒药物导致“奇异的蓝色人”
1900年至1940年，欧美各国发现有些病人变成了蓝色人，阳光照射到 的皮肤呈蓝色，未照到的部分则呈灰色，经研究后证实是银在皮肤上导致的 银质沉着症。数十年来药厂出品的含银药物，被认为在皮肤及粘膜上有抗菌 作用，因此将硝酸银、弱蛋白银等药物用作局部消毒，直至目前中国大陆仍 然在使用。
一个仿制药大国可能成为制药强国吗
我们不能成为世界制药强国的主要问题是：
?
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我们的企业在做太多的那些附加值低、环境 污染严重的低端仿制药或医药中间体
我们的企业在进行着太多的恶性竞争
我们还不能提供足够多的高端仿制药 的生产技术 我们的很多大宗药品由于质量等原因 ，其市场还被国外产品占领
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当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐
• 2.2 生物学特性
– 药理学
– 毒理学 – 药物代谢
• 2.3 处方前研究
– 物化性质 – 最初的处方设计
2.2 生物学特性
• 目的： 判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效
性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何
吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及 如作用于机体的细胞、组织和器官。
浅谈新药研发
新药研发的概述
何为新药？
当今世界药品研发正逐步成为制药企 业的核心竞争力
• 真正意义上的新药， • 是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过 的新化学实体(NCE) 新药. • 新化学实体(NCE): 指以前没有用于人体治疗并注定可用作 处方药的产品， 它不包括现存化合物的新型盐类、前药、 代谢物和酯类，也不包括组合产品
III期临床 几百~几千
• 平均20个候选药物中的1个最终被批准上市
新药研发中的
1.
2. 3. me-too me-better me-new
3Me之特点
Me-too的基本含义是“我要模仿” me-new的基本含义是“我要新的”
me-better的基本含义是“我要好些”
1、新药研发中的me-too类创新
过去的10年中（95年～06年）有20个新 的抗菌药物批准上市， 其中结构修饰 的me-better类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个 β-内酰胺类：7个
结构修饰的 me-better类
大环内酯类：2个 四环类：1个 链阳性菌素类：1个
R7 7 8 9 R6'
6
R6 H
R5 H 5
N(CH3)2 4 12 OH OH 3 2 CONHR2
听说，辣椒吃多了 也会死人，到底吃 多少会死呢？我来 试试吧，不过别忘 了追认我为烈士呦 ！！
生物学特性——药物代谢
• ADME • 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖 后的组织和器官。 • 目的：
– 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出 药的途径 – 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 – 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学 性质和药理学。 – 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径
• 有机合成
– 分子设计 物模型筛选 合成• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性 也不断扩大和增强。
临床前研究
• 2.1 化学合成
提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规
模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。
• me-too类创新活动
• 仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动
• 主要特征:
• 关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术， 以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品
• 衡量标准：
• 制造成本 • 产品质量 • 环境友好
• 目的意义：
• • • • 降低对进口的依赖程度 迫使进口产品降价 出口竞争国际市场 利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、 看病贵的基本途径，当今中国更是如此
• 范围：
普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化 学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、 病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
–离体动物组织试验
–整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
3–6年 5
产品
6年 1
持续下一步研发
•
我国共开发40多个一类新药
我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅 两个， 上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、 上世纪60年代开发的青蒿素。
新化合物实体的发现途径
• 提取
– 植物：长春花——长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树——紫杉醇 – 动物：胰岛素、激素、天花疫苗
3
me-new类新药相对于me-better类新药，上市 后的后续深入研究和市场培育显得更加重要
6、我国新药研发的途径选择
me-too类仿制新药的研发仍然 是我们新药研发的主要途径
新药研发 主要途径
me-better类创新活动将成为 我国新药研发的主要途径
2.3 处方前研究
• 物化性质
– 溶解度
– 分配系数 – 溶解速率
– 物理形态
– 稳定性 • 拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药 用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临 床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交 FDA上市申请的处方。
特征2
4、新药研发中me-too、me-better 和me-new类创新间的关系
尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为metoo、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还 是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者 说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护 力度
Me-better
第一个半合成头孢菌素类 第一个喹喏酮类 第一个他汀类降血脂新药
me-better类新药的优势
• 一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变， 其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在 临床中的地位，具有较好的市场表现
• 因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场 研发成本也相应地较低
新结构药物发现日趋困难 me-better类创新成为主流
Me-too
Me-new
•即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩 膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的 创新过程
•能否研发me-best创新药物？为什么？
5、新药研发的创新程度与经济效益的关系
在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益 的风险就愈大 新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
– 急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂 量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最 大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 – 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个 或更多剂量水平和2个物种。 – 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要 有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾 病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。
2、新药研发中的me-better类创新
• 基本特征：
• 运用一些公知的、成熟的理论和技 术，规避已有的专利保护去发明比 母体新药更具治疗优势的新物质， 从而形成专利新药
• 在新药研发创新活动中的me-better 案例是非常多的，这是一条发现创 新药物的重要途径
新药的产品树
• 与me-too类新药相比，由于具有物 质专利保护，其创新程度大大提高
• 3
醋酸铊中毒
本世纪20年代，儿童头癣很多，那时尚无抗霉菌药物，皮肤学家用醋 酸铊治疗。铊是最毒的金属之一，服后可引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏 迷，甚至死亡。真相揭开后，受害者纷纷向法庭提出控告。
• 4
氨基比林引起“粒细胞缺乏症”
1922年，欧美发现很多“粒细胞缺乏症”，对各种感染失去防御能力 ，容易发热、发炎，11年后，才从尸体解剖中发现骨髓中毒，是服了氨基 比林所致。此药已使用了40年之久。