• 从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有 效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及 促进新药的开发。
3．药效学评价实验设计
• 药效研究的基本要求如下：
– 方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所 用方法和模型要能反应药理作用的本质 – 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定 量 – 剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围 – 实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照） – 给药途径应与临床用药途径一致。
• 2. 原料药药学研究的具体研究内容
第四节 临床候选药物的研究与开发
徐文方 教授
13章 新药设计与开发
新药从发现到上市 的过程及所需要的 大致时间…
一、临床前体内外药效学评价
• 有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。 一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评 价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价 应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有 效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物 质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题， 还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 • 药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向 筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有 效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现 创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药 药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。
（二）新药临床前安全性评价的内容
• 1．一般毒理学试验
– 全身性用药毒性试验 单次给药毒性试验 多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验) – 局部用药毒性试验 – 过敏性试验
• 2. 新药特殊毒性试验
–遗传毒理学试验 –生殖毒性试验 –致癌试验
三、制剂 的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作， 为Ⅰ期临床评价做好准备。
1．药效学研究的内容：
• 新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及 剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、 治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。
2．药效学研究的目的
• 药效学研究的目的：
– – – – ①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 ②确定新药的作用强度 ③阐明新药的作用部位和机制 ④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
• 实验设计要求如下：
–实验设计原则：重复、随机、对照 –试验方法和实验动物选择 体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果 判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对 象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节， 也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。 体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用 比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。 在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的 成功和质量高低。
–量-效关系分析 –时-效关系分析 –构-效关系分析 –时-量关系分析 –药-靶关系分析
5．新药作用机制的研究
• 药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反 应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具 有重要意义。 • 虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较 笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒 性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。 • 当发现新药作用于新作用机制时
（一）新药临床前安全性评价的目的
• 预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。
– 确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为 临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供 依据 – 确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产 生毒副作用 – 寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性
4．药效学评价分析
• 药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科 学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强 度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续， 强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有 什么特点；受什么因素的影响。 • 药效评价的定量分析方法：
– 一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日 成功 – 另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化 合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以 淘汰的候选药物中发现其新的疗效。
二、临床前安全性评价
• 安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安 全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就 非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖 毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临 床前研究时间的90%。 • 临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实 验研究规范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，简称 GLP) • 为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国 家食品药品监督管理局规定，自2007年１月１日起，新药临 床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理 规范（GLP）》认证的实验室进行。否则，其药品注册申请 将不予受理。
（一）原料药研究
• 1. 原料药药学研究的目的
– 完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验 数据，为过渡到中试生产准备资料 – 提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药 – 从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进行稳定 性试验，包括长期留样观察和加速试验 – 新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度 分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴 定并测定其含量 – 制订临床研究用新药质量标准草案，提供I期临床评价用原料药。