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原料水杨酸可能带入脱羧产 物苯酚和水杨酸苯酯，与原料 醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水 杨酸苯酯。
另外苯酚和水杨酸苯酯又 可反应成乙酰水杨酸苯酯。三 者不溶于碳酸钠，药典规定应 检查碳酸钠中的不溶物。
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OH OO O
O O
OH O OH OH
OO O OH
O O O O O
H2SO4 7075 C
OCOCH3 COOH
Synthesis of Aspirin
阿司匹林的合成
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本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)；
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O
OH
2 O
O
OO
O
OO
O
O
乙酰水杨酸酐，可引起过敏， 含量不能超过0.003%
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2
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics)
解热镇痛药作用于下丘脑的体温
调节中枢,使体温正常，而正常者无
影响。前列腺素（prostaglandine，
PG ）是导致发热的物质，因此本药
是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通
过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
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1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：安替比林，1884
年在奎宁类似物的研究中偶然发现。 后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比 林，为增大水溶性得安乃近。该类 药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞 减少症，已少用。
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Me
R
N Me N
O
Antipyrine, R=H;
3
发热也有其他因素，主要是 细胞内内源性白细胞致热源受 各种因素刺激后的释放。解热 镇痛药只对外周痛（钝痛）起 作用，对创伤性剧痛和内脏痛 无效。无成瘾性。
本教材将水杨酸类，苯胺类 和吡唑酮类列为解热镇痛药。
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4
水杨酸类
乙酰水杨酸(阿斯匹林，
Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-
第六章 解热Analgesics and Nonsteroidal Anti-
inflammatory Drugs)
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1
解热镇痛药兼有抗炎作用。 非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇 痛和解热作用。少数药物如扑 热息痛只有解热、镇痛作用， 而无抗炎之作用。
Aminopyrine, R= -NMe2
Analgin,
R= -N(Me)CH2SO3Na
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3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松
(Phenylbutazone),发现解热镇痛作 用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗 的一大突破。副作用是胃肠刺激、 过敏、肝脏和对血象的影响。
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O
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2. 苯胺类 对乙酰氨基酚，扑热息痛
(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯 胺（acetanilide）具有解热镇痛 作用，后来发现可以引起高铁血红 蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用
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为了降低副作用，醚化后产物 非那西丁(Phenacetin), 曾用于临 床，与扑热息痛，咖啡因成复方名 为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒 性小于非那西丁，目前仍广泛应用 于临床。但也有报道有致肝肿瘤， 安全性值得注意。扑热息痛是乙酰 苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代 谢物。
合)。
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NO2 Fe，HCl
NH2
HO
HO
AcOH
NHCOCH3
OH
与三氯化铁呈色，药典规定应检 查对氨基酚
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第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸 的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主 要机制。除苯胺类以外，其他均有 抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风 湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾 病。
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7
结构改造的另一方面是 水杨酸的衍生物比如二氟尼柳 (Diflunisal)。二氟尼柳1975 年由Merck研制。作用为阿司 匹林的4倍，作用时间长(812h), 刺激性小，已收入多国 药典。
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F F
OH COOH
D iflun isal
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9
aspirin小剂量时可抑制血小板
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20
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
O
OH
Acetanilide Phenacetin Paracetamol
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合成与代谢
扑热息痛在体内代谢时主要是结
合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，
20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)
半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结
OH COOH
OH COOH
OH OH
COOH
O COOH OH COOH
O
HOOC
OH
COOH O
HO
OH
O
蓝或黑色
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O
OH
Fe+3
OH
O
O
O Fe/3
H
Aspirin的水溶液加热放冷， 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。 可作为杂质检查的方法。
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OH
COOH + Ac2O
（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸
类的代表。水杨酸1838年从植物中
提取获得，1860年合成，1875年应
用于临床。1899年开始应用Aspirin，
其镇痛作用比水杨酸小。
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5
OCOCH3 COOH
Acetylsalicylate
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6
当人们发现aspirin在体内代谢 成水杨酸后，又回过头来研究水杨 酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如 阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯 (Benorilate)等。
中血栓素TXA2的合成，具备预防血
栓形成的作用，大大拓宽了它的应
用前景。经过一个多世纪，仍然没
有其它药可以取代其位置。但大剂
量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃
出血，主要是游离羧基的作用。
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阿司匹林易水解, 受pH影响很 大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红 -黑。
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OCOCH3 COOH
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O
O
N N
P h e n y lb u ta z o n e
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羟基保泰松 (羟布宗)为 保泰松的活 性代谢物， 1961年发现 有良好的抗 炎作用，毒 性等副作用 轻，较前者 更为常用。