Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional
表观遗传变异是如何实现的？？？
表观遗传调控机制
• DNA 甲基化 DNA methylation • 组蛋白共价修饰 Covalent modifications in Histone • 染色体重塑 Chromatin remodeling
• • 非编码RNA调控 基因表达重新编程
DNA 甲基化
表观遗传学（Epigenetics）？
• Epigenetics refers to heritable alterations in gene expression that do not entail changes in nucleotide sequence.
• 表观遗传学是指不需要核苷酸序列变异 的基因表达的可遗传改变。
Gregor Mendel (1822-1884）
遗传简史：
发现基因连锁互换定律
（Published in 1915）。
Discovered the 3rd basic genetic law, together with Mendel’s two laws, they form the basis of what is now known as classical genetics.
BUT…
从遗传学的角度来看， 同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。如果这两个孪生子在 同样的环境下成长，从逻辑上说，俩人的气质和体质应该非常相似。但研究者发现， 一 些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。 这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现。可以在不影响DNA序列的情况下 改变基因组的修饰．这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。
DNA 甲基化是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，Dnmt)的作用下，以s 一腺苷甲硫氨酸(sAM)为甲基供体，将甲基 基团转移到胞嘧啶第5位碳原子上。甲基化 的胞嘧啶多位于CpG岛上，CpG 岛是CpG 集中的区域，约1 kb长，人类及哺乳动物体 内约90%发生在CpG 岛。启动子区域富含 CpG序列，故易发生甲基化。DNA甲基化 可以在转录水平抑制基因的表达。
• 甲基化也是一个可逆的过程 • 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC 会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以 DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相 关联； 而非甲基化(non-methylated)一般与 基因的活化(gene activation)相关联。而去甲 基化(demethylation)往往与一个沉默基因的 重新激活(reactivation)相关联。
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式。
DNMT1
甲基转移酶
SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
• • • •
目前，有4种可能机制解释DNA 甲基化对转录的抑制： ①直接干扰特异转录因子和各种启动子识别位点的结合； ② 甲基化的DNA结合转录抑制因子引起基因沉默； ③通过影响核小体的位置或与其染色体蛋白质相互作用 而改变染色体的结构，介导转录抑制； • ④eCP2(甲基化的CG序列结合蛋白)的C端的转录抑制区 域(TRD)与Sin3A结合以及恢复组蛋白脱乙酰化酶 (histone deacetylase，HDAC)活性去修饰染色质，使基 因转录失活，MeCP2的TRD还可以与TFⅡB结合抑制转 录。
activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
其结果（表观遗传现象）包括基因沉默、基因 组印迹、DNA甲基化、X染色体失活（组蛋白H4不被 乙酰化、 CpG岛的高度甲基化）、转座因子激活和基因组 印记等多个方面。
Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation .
组蛋白乙酰化的影响
染色质是由DNA双链缠绕组蛋白及非组蛋白形成。 组蛋白乙酰化后染色体处于开放状态有利于转录， 且与乙酰化的组蛋白相联的DNA 片段上的基因活 化_4 ；反之，组蛋白脱乙酰化可使基因表达沉默
组蛋白甲基化/去甲基化
研究表明，组蛋白甲基化可以与基因抑
制有关，也可以与基因的激活相关，这往往
组蛋白Histone
组蛋白乙酰化/去乙酰化
• 组蛋白乙酰化也是一可逆的动态过程。组 蛋白乙酰基转移酶(HAT) 将乙酰辅酶A 乙酰 基部分转移到核心组蛋白氨基末端上特定 赖氨酸残基的ε2氨基基团。这些赖氨酸的 乙酰化导致电荷的中和以及DNA 与组蛋白 的分离,使核小体DNA 易于接近转录因子。 在此种情况下,其他因子就可乘虚而入结合 于DNA 上。
在“基因决定论”的背后．隐藏着一个重要的．长期以来争执不休的问题： 环境的作用 能否改变个体的遗传特性，并传递给下一代? 这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism) 的观 点一直被正统的生物学家拒之门外．但现实的生命世界又一次次地把这个话题送到研究者 的视线内。瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究， 他们的统计结果表明， 对于生于1890- 1920年的瑞典男人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好， 那么 孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中长大的．那么孙辈死于心脏病 的机会就很少。也就是说，祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。从这个例子可以 得到这样一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响．被遗传给了后代。从这里 可以引申出一个更根本的问题：什么决定基因。大自然(环境)如此丰富多彩、如此变化不 停，很难想象，对于一个开放的复杂生命系统，不会打上它的烙印。也许这是一个“先有 鸡还是先有蛋”的进化论问题，但不论怎样，基因不会代表一切，更不能决定一切
Too big! Apparently as a result of abnormal imprinting,the cloned lamb at left is bigger than the normal lamb at right. Cloned animals often have other health problems as well.
CH3 CH3
CH3
DNA 复制酶
CH3 CH3
DNA甲基 转移酶
CH3 CH3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
DNA甲基化
组蛋白的共价修饰
• 乙酰化/去乙酰化 acetylation/deacetylation • 甲基化（ H3-Lys9） methylation • 磷酸化 • ADP核苷酸化 • 糖基化、泛素化、羰基化等
Thomas Hunt Morgan (1866-1945)
遗传简史：
James Watson & Francis Crick
发现DNA双螺旋结构（ Published in 1953 )， 分子遗传学诞生。
中心法则
（central dogma）
碱基序列（基因）决定性状， 序列改变，引起性状的改变。
表观遗传的生化机理 及应用前景
主要内容：
• • • • 表观遗传简介 表观遗传调控机制 理论研究意义及前景 实际应用前景
关键词：
表观遗传 DNA甲基化 组蛋白修饰 肿瘤 衰老 Nhomakorabea 遗传简史：