37-80？
SCA10
22-800
SCA12
32-55
93
SCA17
42-45
66
DRPLA
36-49
88
800 4500
SCA动态突变分析结果 2004-2014年
1091个SCA家系：来自全国各省，无集中地域分布趋势
• SCA1：104 • SCA2：114 • SCA3：573 • SCA6：3 • SCA7：9 • SCA8：18 • SCA10：2 • SCA12：1 • SCA17：9 • DRPLA：4 • SCA31：1 • 其他：253
脊髓小脑共济失调的临床和 基因学研究
顾卫红 王国相 郝莹 陈园园 王康 金淼 张瑾 张鑫
中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心 北京
脊髓小脑共济失调
Spinocerebellar Ataxias，SCAs 高度遗传异质性和临床变异性
• 已定位31个致病基因位点 • 已克隆22种SCA致病基因
DRPLA
170000
160000
150000
140000
130000
120000
110000
100000
90000
80000
70000
600000
20000
10000
0
150
200
250
300
350
400
S ize (n t)
Dye Signal
对于未发病的家系后代
不建议未成年未发病后代检测SCA致病基因
– 遗传早现：CAG异常扩展重复次数与发病年龄呈现负相关趋势， 即重复次数越高，发病年龄越早，疾病进展越快。
• 共同病理特征：神经元内异常蛋白聚集形成包涵体
动态突变参考范围
SCA1 SCA2 SCA3
39-41 32-33
40-51
83 77
86
SCA6
18-20 31
27-37
200
SCA7
SCA8
• 1976年Rosenberg等首次报道Joseph 病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔 群岛的Flores岛，祖先1845年移居美 国加利福尼亚州。
• 1994年致病基因被克隆
• 早期旅行基因学说
• 全球性疾病
4 kindreds of Machado-Joseph disease Aotusomal dominant inheritance
8
9 10
15
16
12
4 3
8
9 10 11 12
13
25 26 27 28 29 30
31 32
44
45
46
Family Y
12
I
II
34
14
56
III
33 34 35 36 IV 7 8 9 10
V 47 48 49
VI
11
12 13
14
proband Male patient Female patient Male normal person Femmale normal person dead Analysed person
临床资料库
神经影像资料
外院就诊资料
形体资料
视频资料
SCA动态突变类型
• 三核苷酸重复疾病：指致病基因内三个核苷酸重复序列拷 贝数不稳定地异常扩展而导致的遗传病
• 多聚谷氨酰胺疾病：三核苷酸CAG重复异常扩增导致编码的 多聚谷氨酰胺链延长而致病。包括：SCA1、SCA2、SCA3、 SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA
125000
100000
75000
S C A 3 -A 3 2 -4 5 .F 0 8 _ 1 4 0 4 1 8 1 2 1 5
175000 150000
225.03 15
SC A3- M 13
125000
100000
75000
50000 25000
0
391.82 71
SC A3- M 13
180 190 200
220
240
260
66 67 68 69 70 71 72 73 74 V
VI
Family X
I
III
III III
IV IV
15 16 17
56
18 19
20 21
37 38 39 40 41 42
V
3
75
7 22 23 24
43
76 77
Family L 1 2
I 3 4 56 7
II
11 12 13 14 III
Machado-Joseph 病（SCA3）
• 最早可追溯至十九世纪中期，在葡萄牙 亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济 失调疾病，当地人称之为蹒跚病（ stumbling disease）。
• 1972年Nakano等首次报道移居美国马 萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗 传性共济失调的家系，其发病祖先姓氏 为William Machado，住在葡萄牙亚速 尔群岛的Sao Miguel岛，后代移居美 国马萨诸塞州，故又称之为Machado 病。
动态突变检测方法
• PCR
– Takara LA Taq – Takara GC Buffer I, II
• 琼脂糖电泳 • 荧光标记毛细管电泳片段分析 • 必要时结合直接测序 • 结合家系遗传关系和表型特征
Dye Signal
70000 60000
S T R -S C A 1 -A 2 -5 7 .A 0 5 _ 0 7 1 2 0 6 1 3 X 7
Family H
12
I
II III 29 30 IV
34 5 6 7
89
10
11
12 13 14 15 16
17
18 19
20 21 22 23
24 25 26 27 28
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
200
250
280
300
320
340
360
380
400
420
300
350
400
S ize ( nt)
440
460
450
S C A 3 -A 3 2 -3 3 .E 0 8 _ 1 4 0 4 1 8 1 2 1 3
175000 150000
225.31 15
SC A3- M 13
269.48 30
SC A3- M 13
205.96 27
SCA1
50000
40000
30000
20000
10000
90 100
120
140
277.16 51
SCA1
160
180 190 200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
0
100
150
200
250
300
350
S C A 1 - A 8 - 4 2 .D 1S0ize_(n0t)9 0 6 0 4 1 7 E I