奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(，)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。

它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。

该药1979年由瑞典制药公司合成。

1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。

在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。

随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。

发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H2受体而产生。

进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对酶有抑制作用。

这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。

在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。

奥美拉唑命名：()-5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜1苯并咪唑化学式：C17H19N3O3S奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。

研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使酶失活，产生抑制作用。

实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。

因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。

而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。

奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。

单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。

由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。

近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6 周)治疗良性活动期胃溃疡。

其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液保持在4.0 以上达18.6h。

该制剂血药浓度达峰值时间约在服后30 内，可整日有效控制胃酸。

每日口服1 次40 除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均 4.1，24h 内为4.7)。

奥美拉唑的临床药理与应用：1 药代动力学口服后一般在l～3h选到血浆峰浓度。

单剂量口服的生物利用度为35 ，重复给药7d后，生物利用度可增至60 。

在血浆中清除很快．清除半衰期一般在内。

主要经肝脏完全代谢后排出．约有80 的代谢物经尿捧出．约l8 ()、J9 (p。

)由粪便排出在人体的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥荚拉唑。

前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于的1 。

其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。

当肝功能损害时，的血浆清除半衰期延长(2．O9～3．52h)．而肾功能损害时，血浆清除无明显变化。

食物可推迟的吸收。

2 药教学的抑制胃酸分泌主要是其作用于酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡．在其受抑制时．作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制。

由于是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜中酶酶硫醇作用．形成酶抑制物复合体。

使其失去活性。

口服20．24h 内仅1／酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故抑制胃酸分泌作用持久。

志愿者口服40．服药后 1h胃酸抑制率为56 ，每日口服30，连续服药1．基础胃酸捧出量()抑制率为99．0 ，高峰酸捧出量()抑制率为98．4％十二指腑溃疡()患者，每日口服20，连续服药．24h胃内H 活性抑制率为90 ．所以有根强的抑制胃酸作用。

由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服用患者血清胃泌索均有升高。

而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4后，可增加23 (13％～ 30 )，服药6，平均可增加44％ (30 ～67 )。

这是与H。

受体拮抗剂作用的最大不同点。

在应用使酶活性受到抑制后．增加了与C1在胃粘膜细胞内外的传导，即增加了细胞内之外逸，使粘膜电位()显著增加，从而使粘膜屏障功能受到保护。

提示在细胞稳定性上有积极作用，亦是能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。

用后42 ～88 患者幽门螺杆菌()能转田，机理不明，是否是它改变了胃腔内环境使不利生长或本身有杀菌作用，尚待研究。

3 临床应用口服20／d．对消化性溃疡的愈合率．报道略有不同对，2愈合率为78．5 ～94 ，4 为93．1 ～99．1 ；对，2愈台率为4,5．6 ～ 84．6 ．4为8J．3 ～1 00．0 ．国内临床治疗协作组报道924倒，654例．2愈合率为95 ，4 愈合率达97．8 ；27倒．4愈合率92 ．6 k可达97．7 ．与国外报道相似。

溃疡愈合率与患者性别、年龄、饮酒量、吸烟及溃疡大小无关，仅浙医二院报道一倒未愈合者认为可能与未戒烟有关。

对溃疡病的疼痛缓解迅速，多数作用认为在3 ～ 4d内．北京医科大学报道了3d疼痛缓解率为63 ， 7d可达93．5 。

对反流性食管炎，氏报道给予0／d 后．治疗4症状消除者为46 ．治疗8．愈合率为 7l ．活组织检查正常者为67 。

同济医科大学报道l0 例．20／d治疗后．症状在4开始缓解，4 症状基本消失者4倒，明显减轻者5倒，减轻l倒，内镜复查见食管内充血、糜烂、渗血明显好转。

氏报道27例卓一艾氏综合症给予20／d，可有效控制胃酸分泌在10订l ／h 下，治疗30，无任何副作用发生南京鼓搂医院报道一例空肠胃泌素瘤(病理证实)用20~ ／d 后症状捎失，d3能吃正常软食。

质子泵抑制剂的研究进展1：自 1988 年第一个奥美拉唑上市以来，全球已有8 个产品上市。

这些产品制作用显，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。

经过20 年的临床应用已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物，同时研发的成功在20 世纪胃肠学研究上具有里程碑的义。

现在将对目前已上市的抑制剂以及部分在研产品的研发现状进行简要的概述。

2：第一代第一代有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑第一代抑制剂存在的不足和局限性：第一代主要在肝脏通过细胞色素P450(450， 450)的同工酶系统2C19和3A4 代谢。

2C19 基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢( ，)型和慢代谢( ，)型。

亚洲人群中12 22%属型，而白种人仅有3%属型。

患者的2C19 清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。

在人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与者相比约高7 倍。

血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。

以上特点决定了第一代的2 个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用。

3：新一代抑制剂近年来问世的新一代已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对及其他酸相关性疾病的疗效。

其主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。

第一代因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。

临床实验显示，新一代发生以上不良反应的概率小。

例如：、普拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。

4：研发中的抑制剂4.1替那拉唑（）咪唑类的血浆半衰期很短(约为1.5h)，夜间抑酸能力不足，难以克服夜间酸突破。

替那拉唑的分子结构为咪唑吡啶类，在酸的作用下转化为氨苯磺氨或次磺酸，与第5—6 跨膜区半胱氨酸残基结合，抑制胃酸分泌。

其血浆半衰期为7h，几乎是其他苯丙咪唑类的7 倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。

国外临床研究报道，对阴性的健康男性，分别给予替那唑40 每日1 次和埃索美拉唑40 每日1 次，连续7d，间隔4 周的洗脱期，结果显示替那拉唑组血浆和半衰期明显高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5d 后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著。

4.2钾竞争性的酸阻滞剂( , )药物通过竞争性地结合而抑制、酶的活性，其作用机制明显不同于上述，因此可称为酸泵阻滞剂。

其分为咪唑吡啶(28080，0865 和841)、邻苯二甲酰磺胺嘧啶或喹啉衍生物（如96067 和97574）。

其中部分制剂已进人Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。

具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低值时稳定的特点。

在酸性环境下，立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制、酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内值，离解后酶活性恢复。

人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。

临床和动物实验表明，比或H2 受体阻滞剂起效更快，升高的作用更强结语第一代因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对450 酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。

与第一代相比，新一代在治疗及其他酸相关性疾病时具有明显优势。

雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能24h 持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对2C19 酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。

替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。

总之，近年来对的基础和临床研究取得了巨大进展，由于在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，相信随着研究的深入，的应用方式还会发生变化，新的也会很快的进入市场并得到广泛应用。