１。２．８心理因素
也有研究表明，心理因素与Ｔ２ＤＭ认知功
能障碍的发生存在着联系。糖尿病患者抑郁症患病率显著增 高［２”“］，而Ｇｒｅｇｇ等研究发现，抑郁可能是Ｔ２ＤＭ认知功能减 退的独立危险因素［２”。
２发病机制
Ｔ２ＤＭ认知功能障碍的确切发病机制尚不清楚，其影响因 素众多，发病机制复杂。研究人员分别从不同角度，不同方面 对其机制进行了研究。
Ｔ２ＤＭ与ａｐｏＥ １４等位基因联合作用使发生ＡＤ的相对危险性
增加５倍以上口“。故认为两者在ＡＤ的发生中具有协同作用， 并可轻度增加发生血管性痴呆的危险性。尚有研究发现，携带
ａｐｏＥ
ｅ４等位基因的Ｔ２ＤＭ患者认知功能减退的危险性显著高
于不携带ａｐｏＥ￡４等位基因者。因此，严格控制ａｐｏＥ￡４等位 基因携带者的糖尿病，对防止痴呆具有重要意义。
１．１急性因素急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒 昏迷、高渗昏迷以及低血糖昏迷均可直接损伤脑细胞，进而导 致认知功能受损。 糖尿病是脑血管病发生的独立危险因素，糖尿病合并脑血 管病的比率是非糖尿病的４～１０倍［４］。脑血管病的发生可以 造成学习记忆等认知功能的障碍。 上述因素对脑细胞造成急性损伤，称之为急性因素。损伤 的机制与非糖尿病中枢神经系统损伤类似，缺乏糖尿病认知功 能损伤的特征性。学术界对慢性因素更加关注。 １．２慢性因素研究发现。Ｔ２ＤＭ即使不发生脑卒中或严重的 低血糖昏迷等急性并发症，也会出现认知功能障碍［５］。我们把 这峰因素称之为慢性因素。近年来，许多学者从不同角度对这 些因素进行ｒ探索。 １．２．１年龄Ｃｕｋｉｅｒｍａｎ等的研究显示，Ｔ２ＤＭ患者认知功能 下降程度随年龄增长而增加，其下降率高于同年龄段的非糖尿 病患者［６】。进一步的人群研究提示。Ｔ２ＤＭ是与年龄相关的认 知功能下降的危险因素［７］。Ｂｉｅｓｓｅｌｓ等总结了近年来Ｔ２ＤＭ认 知功能下降与年龄关系的研究，提出Ｔ２ＤＭ认知功能的损伤在 ４０～８０岁，尤其是在６０～８０岁阶段关系密切，在这一年龄阶段 是影响Ｔ２ＤＭ认知功能损伤的因素之一［８］．
能损害。
血管因素造成糖尿病认知功能障碍的机制可能与脑组织 缺血损伤的机制相似，即脑组织缺血后局部兴奋性氨基酸 （ＥＡＡ）剧增，激活Ｎ一甲基一ｎ天门冬氨酸受体（ＮＭＤＡ），Ｃａ２＋ 内流，Ｃａ２＋超载，同时激活一氧化氮合酶（ＮＯＳ），一氧化氮过量 产生，损伤神经细胞。另外，缺血可损伤胆碱能系统，该系统。 特别是它投射到海马结构的神经纤维，多年来一直被认为与记 忆有关。缺血后，脑内胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）活性及乙酰胆 碱（Ａｃｈ）含量降低，胆碱能Ｍ受体（ＭＲ）和Ｎ受体（ＮＲ）活性下 降。最终导致学习记忆功能障碍。有研究显示，糖尿病动物海 马等氏域胆碱能系统活性明显下降，造模后１～３个月出现严 重的灰质及白质弥漫性退行性变，尤其是与认知密切相关、为 认知重要解剖基础的海马锥体细胞排列疏松，层次紊乱，神经 元大小不一，形态改变，呈梭形、三角形或不规则形，神经元既 有肿胀，也有皱缩，电镜观察海马ＣＡＩ区，可见染色质凝聚，核 固缩，核碎裂，细胞器明显减少、变性［２”。上述改变均为糖尿病 认知功能下降的病理生理基础。 ２．２高血糖 Ｍｕｒａｎｙｉ等［”３和“等【３１３发现，高血糖可引起线 粒体功能障碍，增加线粒体释放细胞色素Ｃ进入细胞质，并进 一步激活凋亡相关蛋白ｃａｓｐａｓｅ－２３，从而引起神经细胞凋亡。 尚有研究发现，高血糖时醛糖还原酶活性显著增高，使葡萄糖 转化为山梨醇增加ｌ过多的山梨醇在体内积累，可引起细胞高 渗和水肿，从而造成神经细胞损伤［３“。此外，高血糖时ｔａｕ蛋 白和＆淀粉样蛋白（Ａｆｔ）发生非酶糖基化，形成ＡＧＥｓ，后者通 过受体途径刺激免疫应答反应或直接作用产生氧化损伤，最终 导致神经细胞功能障碍甚至死亡。 ２．３高胰岛素血症高胰岛素血症是Ｔ２ＤＭ胰岛素抵抗的特 征之一，胰岛素抵抗时通过胰岛素信号调节系统和胰岛素降解 酶作用，引起某些退行性神经病变，从而影响中枢神经功能［３“。 Ｚｈａｏ等的研究发现，Ｔ２ＤＭ由于胰岛素受体信号的破坏，在老 年受试者中出现与年龄相关的脑功能下降ｏ“。胰岛素降解酶 的底物是胰岛素和ＡＯ，胰岛素作为ＡＢ的竞争性结合底物，可 抑制ＡＢ的降解，从而加重中枢神经细胞Ａ１３沉积，促进ＡＤ的 发生。Ｗａｔｓｏｎ等研究证实。给健康老年人输入胰岛素，可使脑 脊液中胰岛素含量增高，同时增加脑脊液中ＡＢ４：含量［５“。说明 高胰岛素水平可能为Ｔ２ＤＭ认知功能损害发生的机制之一。 ２．４胰岛素不足部分Ｔ２ＤＭ患者存在胰岛素分泌不足。目 前认为，胰岛素不仅参与能最代谢的调节，同时对神经细胞也 是一种神经营养因子，长时间严重不足可造成神经元退行性 变。 另外，胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）是一种具有胰岛素样作用 的生长因子，有促进神经生长和修复作用。研究发现，糖尿病 时ＩＧＦ在部分神经元的表达下降［３“，而胰岛素可以纠正其降 低［３”。胰岛素缺乏时，这种纠正作用消失，影响了ＩＧＦ促进神 经生长和修复作用，最终导致认知功能受损。 ２．５氧化应激和非酶性蛋白糖基化氧化应激的作用过程与 蛋白糖基化密不可分，糖尿病高血糖导致ＡＧＥｓ的形成增多， 在血管壁堆积的ＡＧＥｓ干扰内源性ＮＯ合成和血管扩张作用， 低密度脂蛋白（ＬＤＬ）的氧化修饰（ｏｘ２ＬＤＬ）减弱了其被受体的 识别，减少了ＬＤＬ的清除，导致ＬＤＬ水平升高。氧化应激和非 酶性蛋白糖基化在启动并加速动脉硬化方面起着重要的作用。 不仅如此ＡＧＥｓ的化学、细胞和组织效应还加快了老化的相关
・２４２・
・综述・
２型糖尿病认知功能障碍影响因素及发病机制研究进展
田国庆
［摘要］近年来，糖尿病引起的中枢神经系统损害日益受到人们的重视，２型糖尿病患者存在认知功能障碍。本文从影响因素、 发病机制等方面，就近年来对２型糖尿病患者认知功能障碍的研究进行了综述。 ［关键词］２型糖尿病；认知功能；学习记忆，综述
Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｅｇｅ ２
Ｔｙｐｅ
Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｍｅｌｌｉｔｕｓ（ｒｅｖｉｅｗ）ＴｌＡＮ Ｇｕｏ－ｑｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＴＣＭ。Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌ－
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ
ｎｅｒｖｏｕｓ
ｔｕｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ
ｐａｔｉｅｎｔｓ．
ｗｏｕｌｄ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｂ：ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ；ｒｅｖｉｅｗ
［中图分类号］Ｒ５１（２００９）０３—０２４２－０４
［本文著录格式］田国庆．２型糖尿病认知功能障碍影响因素及发病机制研究进展［－ｊ－］．中国康复理论与实践，２００９，１５（３）： ２４２～２４５．
１影响因素
也有研究提示，在老年糖尿病患者中认知功能损伤与年龄 因素无关ｐ］。显示目前在年龄因素方面的研究结果尚不完全 一致。 １．２．２病程 对Ｔ２ＤＭ病程是否为认知功能损害的影响因 素，目前也存在争议。多数学者认为两者存在显著相关性。如 Ｃｏｓｗａｙ等研究发现，糖尿病病程与修订韦氏记忆量表中的词 语记忆、逻辑记忆、即刻及延时记忆明确相关［１“。Ｇｒｅｇｇ等ｃ１１］ 及Ｌｏｇｒｏｓｃｉｎｏ等［１２］通过大规模人群前瞻性研究发现，老年 Ｔ２ＤＭ患者基线认知功能测试的得分低于非糖尿病者，并且认 知功能减退程度与病程星正相关，病程１５年以上的Ｔ２ＤＭ患 者发生认知功能障碍的危险性显著增加。上述研究均支持病 程为Ｔ２ＤＭ认知功能损害的影响因素。 １．２．３高血糖研究表明，无论是短时的急性高血糖状态，或 持续的慢性高血糖都会造成认知功能的损伤。Ａｎｄｒｅｗ等的研 究显示，高血糖状态［（１６．７士０．６）ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ］与正常血糖Ｉ－（４．５ 士０．２）ｍｍｏｌ／Ｌ］相比，在调整了性别、年龄、糖化血红蛋白以及 血糖输注速度后，急性高血糖对认知功能有显著影响［１“。而 Ｌｕｃｈｓｉｎｇｅｒ等的研究表明，慢性持续的高血糖也可导致Ｔ２ＤＭ 患者中枢神经系统功能损伤而影响认知功能，甚至发生痴呆， 降低患者的生活自理能力及生活质量删。 糖化血红蛋白可以反映近２～３个月来血糖的平均水平， 能够更好地反映糖尿病患者血糖的控制的情况。Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ 等研究发现，糖化血红蛋白与糖尿病认知功能呈负相关［１“。进 一步支持慢性高血糖会造成认知功能的损害。 １．２．４低血糖人类大脑消耗的能量是全身的２０％，且只能 利用葡萄糖作为能量消耗，在应激状态下既不能贮存葡萄糖。 亦不能合成葡萄糖；因此，除低血糖昏迷外，低血糖造成的短暂 葡萄糖缺乏，亦可损伤脑细胞。引起脑组织病理损害，造成认知 功能下降。有研究显示，当血糖低于３ ｍｍｏｌ／Ｌ时，会出现认知 功能的损伤［１“。随着低血糖的发作，认知功能紊乱会迅速出 现，而恢复过程却相当缓慢，严重的损伤完全恢复需要１．５
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ
ｒｅｃｅｎｔ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
ｉｎｔｏ
１００７３０，Ｃｈｉｎａ ｓｙｓｔｅｍ ａｆｔｅｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉ—
ｔｙｐｅ
ｙｅａｒｓ，ｍｏｒｅ
ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐａｉｄ
ｐａｐｅｒ
ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ
作者单位：中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院中医 科，北京市１００７３０。作者简介：田国庆（１９６８一），男。山东龙口市人，博 士，剐教授，主要研究方向：糖尿病及其慢性并发症的中西医结合治疗．
万方数据
・２４３・
ｄ【ｌ”。低血精感知功能下降是严格控制血糖的最大障碍。日常 血糖检测中频繁发现无症状性低血糖．提示该患者易发展为认 知功能减退ｆ”］。提示无症状性低血糖亦可造成Ｔ２ＤＭ认知功