一型糖尿病
型糖尿病的发病机制
•正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞
•破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状
•目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介
导的，以免疫性胰岛炎和选择性Bபைடு நூலகம்胞损伤为
特征的自身免疫性疾病
1型糖尿病
• 1.免疫介导糖尿病 • 标志有： • 胰岛细胞自身抗体(ICA) • 胰岛素自身抗体(IAA) • 谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65) • 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗体
1型糖尿病
2.成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA) • - 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 • - 发病时非肥胖 • - 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性 • - 具有1型糖尿病易感基因 3.特发性糖尿病 • 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素 缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与 HLA无关联
发病机制
发病机制
发病机制
细胞因子强化 原始抗原 循 环 抗原致敏 B细胞损伤坏死 巨噬细胞 辅助T细胞 致敏抗原肽
IL_1 TNF 淋巴因子 MHC
胰岛内产生自由基攻击B细胞
原始抗原：自外部或内部环境因素 (营养、病毒、化学物质、IL-1等)
1型糖尿病发病环境因素
• 病毒 • 腮腺炎病毒 • 风疹病毒 • 柯萨奇病毒B4和B5 式 • 巨细胞病毒 • 脑心肌炎病毒 • • B细胞毒性物质 苯异噻二嗪 噻唑利尿酮 四氧嘧啶 其他 牛奶蛋白 精神应激 不良生活方
1型糖尿病的自然发病过程如下：
• 第一期(遗传易感性：与HLA某些位点有关)环境因素如病 毒感染 • 第二期(启动自身免疫反应，胰岛B细胞损伤) • 第三期(免疫学异常：循环中可出现多种针对B细胞的自身 抗体，胰岛素分泌功能尚维持正常) • 第四期(胰岛B细胞数量进行性减少，功能渐降低，血糖升 高，以致出现糖尿病) • 第五期(临床糖尿病：胰岛B细胞残存量小于10%，显著高 血糖伴临床症状) • 第六期(临床糖尿病历经数年或多年后，B细胞完全破坏， 胰岛素水平极低，失去对刺激的反应，许多患者出现各种 不同程度的慢性并发症)
HLA
• 人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为 一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。 • HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴 细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受 的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应 等多个方面均具有重要作用。 • HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。 • Todd等发现HLA-DQβ 链等位基因对胰岛B细胞损伤的易 感性和抵抗性起决定作用 • 我国1型糖尿病的HLA分型（协和医院1980年），HLADR3频率占55%，RR为7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,说 明HHL-DR3与TYPE1高度相关
遗传家族性
ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关; ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群 多种抗体联合检测可大大增加对1型糖尿病的预测价 值。 1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA: - 两种抗体同时阳性者，发生1型糖尿病的危 险性3年内为39%，5年内为68%； - 三种抗体阳性者，5年内发生1型糖尿病的 危险性估计高达100%
遗传家族性
•如前所述，对1型糖尿病的单卵双胞胎随访，发 病一致率为30-50% •资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比 母亲更为显著 •对于1型糖尿病的遗传学研究显示，TYPE1是多 基因、多因素的共同结果 •迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点共17 个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体 上。现将1型糖尿病1基因（即HLA基因，于6p21) 定为1型糖尿病的主效基因，其余皆为次效基因。
链脲霉素 戊双咪 Vacor (CN-3吡啶甲基 N-P-硝基苯尿素)
病毒致病方式： •- 病毒进入B细胞，直接迅速破坏； •- 病毒进入B细胞，长期滞留，使细胞生长 速度减慢，寿命缩短 •- 病毒抗原在B细胞表面表达，引发自身免 疫应答，B细胞遭受自身免疫破坏（分子模拟 引起自身免疫）
1型糖尿病的自然病程