1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
•笏甲氧羰基的特点:
•Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
•烯丙氧羰基的引入 :
•Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡 啶中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍 生物。
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.2 烯丙氧羰基的脱去
•Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
•Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单 的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。FmocValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20% 的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、 DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在 室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具 有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反 应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的 副产物。
氨基的保护与脱保护策略
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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氨基的保护与脱保护策略
1.1 苄氧羰基的引入
•用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性 条件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合 物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并 用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
•一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过TBAF(四丁基 氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来 脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物， 常常不易除去，而且它的质谱丰度高，往往影响产品的交货， 此时可用TMAF或TEAF来代替。
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氨基的保护与脱保护策略
•在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱 除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制
条件可以得到一定的选择性。
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.1笏甲氧羰基的引入
•笏甲氧羰基的引入一般方法:
•用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可 以得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃）， 所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶 液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一 般不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺 基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生 物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于用 Fmoc-OSu上FMoc.
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
•一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不 被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选 择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中 TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些 的10－20 ％TFA）
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1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例
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1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)
•三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和 Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在 它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而 它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。
•选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢
➢ ➢ ➢
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最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
•苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
•1). 催化氢解 •2). 酸解裂解(HBr, TMSI) •3). Na/NH3（液）还原 •实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基的保护与脱保护策略
氨基保护基的选择策略
要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
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氨基的保护与脱保护策略
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
•苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
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氨基的保护与脱保Biblioteka 策略1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
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氨基的保护与脱保护策略
1.6.甲(或乙)氧羰基的引入
•甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对 一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、 Boc和苄基等可选择性去保护。
•甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:
•同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙） 氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基 化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。
氨基的保护与脱保护策 略
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2020/11/22
氨基的保护与脱保护策略
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
•叔丁氧羰基的引入一般方法:
•游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
•叔丁氧羰基的脱去:
•Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂