去Ｔ细胞处理Ｔ淋巴细胞在ＧＶＨＤ的发生
中起关键作用，Ｔ细胞去除可以预防ＧＶＨＤ的发生。
实际应用的去Ｔ细胞策略主要有三种：①体外阴性 选择去除Ｔ细胞；②体外阳性选择ｃＤ五干细胞；③
体内应用抗Ｔ细胞抗体。
性，使活化的活化Ｔ细胞核因子迅速磷酸化，与胞 核中的靶基因脱离而回到胞浆中，从而使诸多与Ｔ 细胞分化发育相关的细胞因子（ＩＬ－２、ＩＬ－２受体、
了对ＧＶＨＤ的预防作用，并且有效保留了ＧＶＬ效
快很容易导致ＧＶＨＤ复燃。临床研究发现：非血缘
相关供体中约有２５％，血缘全相合供体中约有４０％ 的患者可获持久的完全缓解。 急性ＧＶＨＤ的预后与ＧＶＨＤ发生时的严重程 度和对皮质激素的治疗反应明显相关。早期研究显 示Ｏ—Ｉ度ＧＶＨＤ者可获５０％以上的长期存活，而
ｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ａｃｕｔｅ
ｇｒａｆｔ－ｖｅｌｐｓｎｓ—ｈｏｓｔ
ｄｉｓｅａｓｅ
ａｆｔｅｒ
万方数据
中国Ａ，ＪＬ血液与肿瘤杂志２００９年６月第１４卷第３期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｕｇｕｓｔ ２００９，Ｖｏｌ １４，Ｎｏ．４
ＦＫ５０６组相比，雷帕霉素＋ＦＫ５０６组急性ＧＶＨＤ发
激素应用后４８小时后评估疗效，皮肤ＧＶＨＤ往往
生率低，移植相关毒性减少，生存期延长一Ｊ。
去除了具有抗肿瘤作用的ＮＫ等所有其它细胞。为 了在去Ｔ细胞的同时保留这些细胞，目前多采用体 外阴性选择去Ｔ细胞的方法…。近年来国内成功 采用让移植患者接受抗Ｔ细胞抗体的体内去Ｔ单 倍体移植方法，开创了ＨＳＣＴ的新天地［２】。 多种药物都可以达到体内去Ｔ细胞的作用。 非特弄性Ｔ细胞去除中应用最多的是抗胸腺球蛋
作者单位：２００１２７上海儿童医学中心
能耐受ＣｓＡ或ＦＫＳ０６时。ＭＭＦ在体内脱酯后形成 具有免疫抑制活性的代谢物霉酚酸，能明显减少外
周Ｔ淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的含量，从而抑制了Ｔ
细胞的分化Ｈ Ｊ。雷帕霉素是由潮链霉菌属产生的 大环内酯类抗生素，它在体内与其靶分子ｍＴＯＲ结 合，阻断Ｔ淋巴细胞及其他细胞由Ｇｌ期至Ｓ期的 进程【８】。研究表明，ＭＭＦ在标准的ＣｓＡ联合预防方 案中能取代ＭＴＸ，减少黏膜炎发生。与ＭＴＸ＋
ｃｅｌｌ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ．２００５；１０６：
１１２３．１１２９． ５．Ｇｏｍｅｚ—Ａｌｍａｇｕｅｒ Ｄ。Ｒｕｉｚ－Ａｒｇｕｄｌｅｓ Ｌ．ｅｔ ａ１．Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｑ。ｄｄ Ｃ４ｕ＇ｍｅｎ
Ｔａｒｉｎ－蛔
ａｃｕｔｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ＧＶＨＤ的治疗
ＧｖＨＤ的病理生理过程一旦启
动，将难以逆转。ＨＬＡ相合同胞供体移植及无关供
进行ＧＶＨＤ的临床研究。 ２．２二线治疗一般认为：①皮质激素治疗３天以 上ＧＶＨＤ仍进展，②治疗５～７天未改善，③治疗１４
天未获得完全控制，即为难治性ＧＶＨＤ¨引。对于难 治性患者，目前没有标准的、最佳的治疗措施，因为
ＩＦＮ一１等）转录活性降低，进而阻止Ｔ淋巴细胞的激
去Ｔ细胞的ＨＳＣＴ能有效预防ＧＶＨＤ，但过度
去Ｔ又将导致移植排斥增加、疾病复发率升高、造
血恢复及免疫重建延迟，因此选择性地去除２～３个 对数级的供体Ｔ细胞，保留一定量的Ｔ细胞，既有 利于ＨＳＣＴ的植人、免疫系统的恢复，又可防治重症
ＧＶＨＤ的发生。早期去Ｔ细胞多采用体外ｃＤ五细 胞阳性选择，后来发现这种阳性选择在去Ｔ的同时
体移植中ＧＶＨＤ的发生率分别为３０％一６０％和
５０％～８０％，ＧＶＨＤ是ＨＳＣＴ的主要并发症和致死 原因。
２．１
一线治疗
糖皮质激素是控制ＧＶＨＤ的一线
ｍｇ／ｋｇ
药物。甲基泼尼松龙是最常用的皮质激素，２
一方面很难预测哪个药物疗效肯定，另一方面虽然
有些药物对于控制ＧＶＨＤ有较理想的效果，但是随
・ｄ是标准的使用剂量，临床研究证实加大剂量并
２．Ｌｉｕ
Ｄ，Ｈｕａｎｇ Ｘ．“ｕ Ｋ ｅｔ ａ１．Ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｈｅｍｔｏｐｏｉｅｔｉｅ
ｉｎ
ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌ
别的，选择什么药物作为二线用药必须根据患者的
预防措施。高危ＧＶＨＤ患者，ＡＴＧ、ＭＭＦ，甚至 ＣＤ２５单抗已经作为预防用药，一旦这样的患者发
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ
ｖｉｔｒｏ Ｔｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｆｏｒ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ｈｅｍａ－
词ｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ
２００８
Ｍａｒｒｏｗ
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．
Ａｐｒ；１４（４）：４６９－７７． ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅ
ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｉｅ
生皮质激素耐药的重症ＧＶＨＤ，可选择的药物就相
２
药物治疗最佳？虽然曾经有联合ＡＴＧ、ＣＤ２５单抗、 ＣＤ５免疫毒素的ｌ临床研究，但均因人选病例数少、
ＧＶＨＤ分类不全面等原因未得到可靠结果。为了回
答这个问题，国际上正组织进行着多中心的ＩＩ期临 床试验，随机对四种较新的药物（ＭＭＦ、ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ
ｄｉｆｔｉｔｏｘ，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）与皮质激素联合
ｃｏｍｐａｒｉｎｇ－
供体来源的Ｔ调节细胞、ＮＫ细胞都显示出了一定 的疗效。细胞治疗具有免疫调节功能，对患者非单 纯的免疫抑制，也无明显细胞毒作用，因而具有良好
的应用前景。
３
ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ａｎｄ ｔａｏｒｏｌｉｍｕｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｏｌｒｅｘａｔｅ ａｎｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｆｏｒ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ
’目前国内没有相应药物或治疗设备
万方数据
中国小儿血液与肿瘤杂志２００９年６月第１４卷第３期Ｊ Ｃｈｉｎａ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｕｇｕｓｔ ２００９．Ｖｏｌ
１４，Ｎｏ．４
’１５３・
根据药物作用机制不同，分别有非选择性作用 于Ｔ细胞的生物制剂：如ＡＴＧ；选择性作用于ＣＤ３、
ＩＬ．２的ＣＤ３单抗、ＣＤ２５单抗；一些免疫毒素：如ＩＩｌ— ｆｌｉｘｉｍａｂ；一些化疗药物：如ＭＭＦ、ＦＫＳ０６、ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ、 沙利度胺和雷帕霉素等。 ＧＶＨＤ预防、治疗所涉及的药物是没有严格区
种威胁生命严重疾病的有效方法，但移植物抗宿主
病（Ｇｒａｆｔ
ｖｅｒｓｕｓ
ｈｏｓｔ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）限制了此方法
的广泛应用。近年来，随着对ＧＶＨＤ发病机理的研 究深入，ＧＶＨＤ的预治也得到一定程度地改善。
１
疗效肯定，主要用于非血缘移植、单倍型移植及减低
预处理强度移植Ｈ Ｊ。根据Ｔ细胞的表面小同标记，
当有限了。 皮质激素耐药的ＧＶＨＤ治疗难度很高，各研究 中心对这些患者应用各种单克隆抗体，如抗ＴＮＦ－ａ
３．Ｚａｎｄ ＭＳ，Ｖｏ Ｔ，Ｈｕｇｇｉｎｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ ｒａｂｂｉｔ ｇｌｏｂｕｌｉｎ
ｔｒｉｇｇｅｒｓ
Ｂ－ｃｅｌｌ
ａｎｄ
ｐｌａｓｍａ
ｃｅｌｌ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２００５；７９：１５０７—１５１５．
不能显著增加疗效，却会增加感染和其它并发症。
之而来的免疫低下、严重感染削弱了这些药物的优 势，使得患者最终并没有提高生存率。常见的 ＧＶＨＤ二线治疗药物见下表。
单纯应用皮质激素后约５０％的患者ＧＶＨＤ会得到 有效控制。早期治疗反应是评判疗效的有力依据，
表激素耐药ａＧｖＨＤ治疗药物的作用机制和主要副反应
估新的防治ＧＹＨＤ的方法具有重要作用。
参考文献
Ｉ．Ｐ
ｈｌ－ｇ，Ｒ Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｏｒ．Ｈａｐｌｏｉｄｅｎｆｉｃａｌ ＳＣＴ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：鲫
ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｂｏｎｅ
ｕｐｄａｔｅ
Ｍａｒｒｏｗ
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
（２００８）４２，￥５４－￥５９．
４．Ｓｏｌｏｍｏｎ
ＳＲ，Ｍｉｅｌｋｅ
Ｓ。Ｓａｖａｎｉ
ＢＮ，ｃｔ
ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｏ
ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅ ｄｏｎｏｒ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｓｉｂｌｉｎｇ ｄｏｎｏｒ
选择，近年来来自供体或第三方的细胞也被尝试用 于ＧＶＨＤ的预防。
１．１
性Ｔ细胞抗体目前较少用于ＧＶＨＤ的预防，主要用
于ＧＶＨＤ的治疗。 １．２其它药物预防ＧＶＨＤ除了去Ｔ以外，传统的 药物预防ＧＶＨＤ是通过抑制Ｔ淋巴细胞的激活来 实现的。常用的预防ＧＶＨＤ的免疫抑制剂有环胞 菌素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ，ＣｓＡ）和他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ， ｒＫＳ０６）。ＣｓＡ和ＦＫＳ０６通过抑制钙调磷酸酶的活
活。ＣｓＡ和ＦＫ５０６分别与ＭＴＸ联合应用，是目前最
经典的ＧＶＨＤ预防方案。随机研究显示，ＦＫ５０６联
合ＭＴＸ预防急性ＧＶＨＤ疗效优于ＣｓＡ联合ＭＴＸ， 但患者的长期生存率并无明显改变【６】。新型的免
疫抑制剂如霉酚酸酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ，ＭＭＦ） 和雷帕霉素（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ），多用于患者不
应。未发生或仅发生轻度ＧＶＨＤ的患者，外周血中 调节性Ｔ细胞较多，输注体外扩增的调节性Ｔ细胞
可预防或治疗ＧＶＨＤ［１０ｆ。另有研究显示，ＫＩＲ不合 的供者ＮＫ细胞能杀伤宿主ＡＰＣ，从而减轻ＧＶＨＤ，
同时能杀伤宿主体内残留的肿瘤细胞，降低复发
率¨¨。问充质干细胞（ＭＳＣｓ）来源于骨髓的基质细 胞，具有多向分化能力，能促进供体造血干细胞植入 并减轻ＧＶＨＤ¨引。
１．３细胞免疫调节近年来．通过对一些具有免疫 调节作用的细胞亚群和细胞成分及其所分泌的细胞