国际输血及血液学杂志２０１５年９月第３８卷第５期
移植物抗宿主病的新分类及其研究进展
杜振兰综述陈鹏封志纯审校
【摘要】造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）为治疗恶性血液病的有效手段，但移植后并发症尤其是移植物抗宿
主病（ＧＶＨＤ）为异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ）后的严重并发症之一。笔者拟就ＧＶＨＤ的诊断与分类、ＧＶＨＤ相关危险因素、预防及治疗４个方面来阐述ＧＶＨＤ的研究新进展。
【关键词】造血干细胞移植；移植物抗宿主病
Ｒｅｓｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｎｅｗｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅＤｕＺｈｅｎｌａｎ，ＣｈｅｎＰｅｎｇ，ＦｅｎｇＺｈｉｃｈｕｎ，
ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＢａＹｉＣｈｉｌｄｒｅｎ７ｓＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ
ｉｎＢｅｉｊｉｎｇＭｉｌｉｔａｒｙＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００００７，Ｃｈｉｎａ
ＣｏｒｒＰｓ声。玎ｄｉ”ｇａｕｔｈｏｒ：ＦｅｎｇＺｈｉｃｈｕｎ，Ｅｍａｉｌ：１５８６２５８１０＠ｑｑ．ｃｏｒｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ＨＳＣＴ）ｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ
ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｇｒａｆｔｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ
（ＧＶＨＤ）ｗｅｒｅｓｅｖｅｒｅｍｅｄｉｃａｌｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ａｌｌｏ—
ＨＳＣＴ）．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓ１ｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｏｎｔｈｅｎｅｗａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＧＶＨＤ，
ｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｏｆＧＶＨＤ，ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧＶＨＤ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ＧｒａｆｔＶＳｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ
造血干细胞移植（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＨＳＣＴ）为治疗恶性血液系统疾病，甚至恶性肿瘤的有效手段¨！。全世界每年完成ＨＳＣＴ约为２００００例，主要用于恶性
血液系统疾病的治疗。过去２０年间，由于移植技术的进步，患者接受ＨＳＣＴ治疗后的非复发相关死亡（ｎｏｎ—ｒｅｌａｐｓｅｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ＮＲＭ）率下降５０％，患者总生存率获得极大提高【ｚｊ。
ＮＲＭ率的下降可能与预防及治疗移植物抗宿主病（ｇｒａｆｔ
ｖｅｒｓｕｓｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）方法的进步、感染的有效控制、不
良反应较低的预处理方案的应用、无关供受者间更有利的人类
白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）配型相关。目前，ＧＶＨＤ的发生不仅与移植类型（外周血造血干细胞移植、脐带血造血干细胞移植或单倍型造血干细胞移植）、预处理方式（清
髓性或非清髓性预处理）相关，亦与患者年龄、疾病种类等因素
相关。３“。因此，急性ＧＶＨＤ（ａｃｕｔｅＧＶＨＤ，ａＧＶＨＤ）或慢性
ＧＶＨＤ（ｃｈｒｏｎｉｃＧＶＨＤ，ｃＧＶＨＤ）已成为移植相关死亡的重要原因与移植成功的严重阻碍。虽然免疫抑制剂已普遍应用于
ＧＶＨＤ的预防，但ＧＶＨＤ的发生率仍约为５０％。由于ＨＳＣＴ
为供者免疫一造血系统的植入与治疗恶性血液肿瘤的重要手段，虽然大部分移植物抗宿主反应将会影响多个脏器，但其亦对恶性造血组织具有较强杀伤作用，如移植物抗肿瘤（ｇｒａｆｔ
ｖｅｒｓｕｓｔｕｍｏｒ，ＧＶＴ）效应。笔者拟就ＧＶＨＤ最新研究进展进
行综述如下。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１９Ｘ．２０１５．０５．０１０作者单位：１００００７，第二军医大学北京军区总医院临床医学院附属八一儿毫医院血液和肿瘤科（杜振兰、封志纯）；第二军医大学北京临床医学院北京军区总医院血液科（陈鹏）通信作者：封志纯，Ｅｍａｉｌ：１５８６２５８１０＠ｑｑ．ｃｏｒｎ１移植物抗宿主病的诊断与分类・４１１・
・综述・
ＧＶＨＤ为ＨＳＣＴ的免疫性并发症，是由于供者Ｔ淋巴细胞进入受者体内后识别到遗传学不同的受者细胞而出现的免
疫性反应口一。ｃＧＶＨＤ的发生机制更为复杂，可能是由于免疫重建的紊乱与不能达到免疫耐受所致，从而导致异体免疫与自
体免疫均攻击受者组织∞］。ａＧＶＨＤ的诊断目前以病理诊断最为可靠，且需排除其他非ＧＶＨＤ导致的皮肤、肝及肠道损伤…。虽然病理诊断具有很高的特异性，但灵敏度仅约６０％，
因此ａＧＶＨＤ诊断及治疗方案的确定仍需综合患者各方面的
临床资料。故仍需进一步深入研究更为准确的ａＧＶＨＤ诊断方法。目前，有２种广泛应用的ａＧＶＨＤ诊断方法，１种为１９９４年Ｋｅｙｓｔｏｎｅ会议总结的诊断共识（分为Ｉ～Ⅳ度），１种为国际血液与骨髓移植研究中心（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｌｏｏｄ
ａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ，ＣＩＢＭＴＲ）诊断共识（分为Ａ～Ｄ度）［８＿…。ｃＧＶＨＤ的诊断亦主要为基于综合临床资料的
诊断，按照美国国立卫生研究院（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｏｆ
Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ）诊断共识所制定的标准，至少每个靶器官需要有１个确诊症状，且此症状仅可见于ｃＧＶＨＤ，或至少１个特异性
症状合并同一器官或其他器官的分子生物学检测、病理或其他检测结果呈阳性哺】。由于ｃＧＶＨＤ的临床表现较为典型且多
见，故病理诊断较少使用，仅用于排除感染、药物不良反应或肿瘤等。近来，Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃｈ等ｎ３研究结果显示ＧＶＨＤ的发生为一个
连续的疾病过程，不能仅根据ＨＳＣＴ后１００ｄ的时间点严格地将其分为ａＧＶＨＤ与ｃＧＶＨＤ，应以临床表现来区分二者而不
是以移植后疾病发生的时间点来区分。部分ｌ临床表现与症状
可同时存在于ａＧＶＨＤ与ｃＧＶＨＤ中，如红斑、黄斑丘疹样皮
万方数据疹、恶心、呕吐或腹泻、肝功能异常。ａＧＶＨＤ与ｃＧＶＨＤ均存在２种亚型。广义的ａＧＶＨＤ包括：①经典ａＧＶＨＤ，常发生于
移植后１００ｄ内及供者白细胞输注后，主要表现为黄斑、丘疹与红斑皮疹，胃肠道症状及淤胆型肝炎；②持续性ａＧＶＨＤ，发生
于移植后１００ｄ或供者白细胞输注后。为了研究的方便与统
一，以移植后１００ｄ的时间点区分２种ａＧＶＨＤ予以保留。２种
ａＧＶＨＤ亚型均具有ｃＧＶＨＤ的确诊症状或特异性症状。ｃＧＶＨＤ亦可分为２种：①经典ｃＧＶＨＤ，其特征为具有ｃＧＶＨＤ
特异性的临床表现；②急、慢性ＧＶＨＤ重叠综合征，其特征为
同时具有ａＧＶＨＤ与ｃＧＶＨＤ的临床表现。多项研究显示晚期
ａＧＶＨＤ患者与急慢性ＧＶＨＤ综合征患者预后不良［１””］。既往ｃＧＶＨＤ的疾病严重程度仅采用局限型与广泛型予以区分，
但这种分层不能表现各受累器官的数量、器官功能的紊乱程度
及严重程度等。新ｃＧＶＨＤ临床分层系统可描述特定时间内
受累器官或部位的严重程度与功能的异常，使用轻度、中度、重度的分层方法代替过去的局限型、广泛型的分层，从而能更为
细致、严谨、客观地定义ｃＧＶＨＤ的疾病严重程度［６Ｊ。
２移植物抗宿主病的相关危险因素
临床上有一些危险因素可预测ＧＶＨＤ的发生。
Ｆｌｏｗｅｒｓ等口叼按照ＮＩＨ诊断共识所确定的ＧＶＨＤ分层标准对
纳入研究的２９４ｌ例接受清髓性预处理ＨＳＣＴ的患者进行回
顾性分析，分析结果显示ａＧＶＨＤ１Ｉ～Ⅳ度的危险因素包括：ＨＬＡ相合的无关供者、ＨＩ，Ａ不相合的亲缘供者或无关供者，
预处理采用全身照射（ｔｏｔａｌｂｏｄｙｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ，ＴＢＩ），女性供者男
性受者的移植；ａＧＶＨＤ的低危因素包括：预处理采用兔抗胸腺
免疫球蛋白，该低危因素涉及病例为罹患慢性髓细胞白血病
（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）接受ＨＳＣＴ的患者。经粒细
胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｇ－ＣＳＦ）动员的移植物、供者及患者年龄与Ⅱ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的发生无相关关系。ＨＬＡ相合的无关供者、不相合的亲缘供者或无关供者、女性供者男性受者的移植则是ｃＧＶＨＤ发生的危险因
素，采用Ｇ－ＣＳＦ动员的移植物、供者或受者年龄亦与ｃＧＶＨＤ
的发生相关。上述研究结果亦证明ａＧＶＨＤ与ｃＧＶＨＤ不是完全相同的疾病过程。关于减低强度（ｒｅｄｕｃｅｄ—ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＲＩＣ）预处理的ＨＳＣＴ的文献报道较少。近来，Ｍａｒｔｉｒｅｓ等［１妇纳入２０６例接受ＨＳＣＴ患者的研究发现，ＴＢＩ的
应用在ＲＩＣ预处理的ＨＳＣＴ中，对于预测皮肤硬化型ｃＧＶＨＤ具有重要意义。现有对ａＧＶＨＤ或ｃＧＶＨＤ的预测方法均不够可靠，可通过综合临床表现与ＧＶＨＤ相关的分子生物学标志
形成预测ＧＶＨＤ的标准，以预测及尽早预防ＧＶＨＤ的发生‘１…。
３移植物抗宿主病的预防
目前，有关ａＧＶＨＤ的发病机制较为清楚，较多可有效拮
抗ａＧＶＨＤ的药物已应用于临床。但ｃＧＶＨＤ的发病机制尚不
明确，可采用的药物有限，且多数药物疗效不佳。１９世纪７０年代，由于甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）可去
除受者接受ＨＳＣＴ后体内的供者淋巴细胞而开始应用于ＩｎｔＪＢｌｏｏｄＴｒａｎｓｆｕｓＨｅｍａｔｏｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１５，Ｖ０１．３８，Ｎｏ．５
ａＧＶＨＤ的预防。于移植早期使用短程ＭＴＸ治疗及移植１０２ｄ后每周进行１次ＭＴＸ治疗可使Ⅲ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的发生率降
低２５％。１９世纪７０年代末，环胞素（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，Ｃｓ）Ａ开始应
用于ａＧＶＨＤ的预防，且可获得与ＭＴＸ类似的疗效。连续应用ＣｓＡ与短程ＭＴＸ的治疗方法可获得更为良好的疗效。１９世纪９０年代，连续应用他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）与短程ＭＴＸ
的治疗方法进一步降低了ａＧＶＨＤ发生率，但对ｃＧＶＨＤ治疗无效。吗替麦考酚酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎ０１ａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ＭＭＦ）通过其代
谢产物麦考酚酸＜ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄ，ＭＰＡ）抑制淋巴细胞的增殖，并与钙调神经磷化酸酶抑制剂协同作用，亦可达到预防ａＧＶＨＤ的效果。近来，Ｐｅｒｋｉｎｓ等口”研究结果发现使用ＭＭＦ
能有效降低口腔黏膜炎的发生率及其严重程度。抗Ｔ淋巴细
胞免疫球蛋白（ａｎｔｉ—Ｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＡＴＧ）最早应用于异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃＨＳＣＴ，ａｌｌｏＨＳＣＴ）的预处理中，Ａｎｔｉｎ［１８１研究结果表明ＡＴＧ可预防ａＧＶＨＤ的发生，但同时会增加复发、感染、非复发相关并发症及植入失败的风险。Ｓｏｃｉｅ等［１刘进行的１项大样本量的随机研究中，接受ＨＬＡ全相合无关供者ＨＳＣＴ的患者采用ＣｓＡ与短程ＭＴＸ治
疗进行ａＧＶＨＤ基础性预防，随机分为２组：合并使用ＡＴＧ组及不合并使用ＡＴＧ组。该研究结果表明合并使用ＡＴＧ组中
Ⅱ～Ⅳ度及Ⅲ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的发生率较不合并使用ＡＴＧ组分别下降５ｌ％～３３％，２４．５％～１１．７％，且差异均有统计学意义（Ｐ％０．０５）。国内研究亦得到类似结果［２…。雷帕霉素靶蛋
白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）的抑制剂雷帕霉素（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）作为新型预防ＧＶＨＤ的药物，不仅可抑制Ｔ淋巴
细胞的活性，亦可在移植后保护调节性Ｔ淋巴细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，Ｔｒｅｇ）。Ｃｕｌｔｅｒ等１２刈在１项单组Ⅱ期临床研究中，采用雷帕霉素代替ＭＴＸ与他克莫司联合应用于接受清髓
性ＨＳＣＴ受者的ａＧＶＨＤ预防，研究结果显示Ⅱ～Ⅳ度与Ⅲ～Ⅳ度ａＧＶＨＤ的发生率获得显著降低，分别为２０．５％，４．８％，
且在无关或同胞供者中均显示出相同的效果。雷帕霉素亦可
应用于治疗激素依赖或耐药导致的ＧＶＨＤ的皮肤与口腔症状，疗效较好，但早期应用需注意监测与预防巨细胞病毒
（ｃｙｔｏｍｅｇａｏｖｉｒｕｓ，ＣＭＶ）血症及出血性膀胱炎［２…。由于雷帕霉素的应用可增高肝脏阻塞综合征（ｖｅｎｏｏｃｃｌｕｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒ，ＶＯＤ）的发生风险，其不可应用于接受含有马利兰或采用
ＴＢＩ进行清髓性预处理的受者，可用ＭＴＸ代替［２…。
目前，ｃＧＶＨＤ的发病机制仍未阐明，如预防ａＧＶＨＤ疗效良好的钙调神经磷化酸酶抑制剂对于ｃＧＶＨＤ的预防无明显效果。体内／ｔ＃外去除供者Ｔ淋巴细胞或移植后使用大剂量环
磷酰胺均可降低ｃＧＶＨＤ的发生率，但却以高复发率、感染为代价，上述方法没有有效提高甚至降低了受者的生存率［１“别。ｃＧＶＨＤ的预防药物及方案仍需进一步的研究。
近来，多项研究转向新型ＧＶＨＤ预防药物的研究，如大剂量环磷酰胺、蛋白酶体抑制剂硼替米唑、口服趋化因子ＣＣ受体
（ＣＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＣＲ）５拮抗剂马拉维若等Ｌ２“２６］。新型预防ＧＶＨＤ药物的临床应用尚待更为深入的研究。
４移植物抗宿主病的治疗
ＨＳＣＴ后常规预防与治疗ＧＶＨＤ的方案为应用钙调神经
万方数据