#专题笔谈#
促排卵药物的规范应用及并发症防治
常用促排卵药物及作用机制
张迎春1,石玉华2,陈子江2
(1山东大学附属济南市中心医院,山东济南250013;2山东大学附属省立医院)
促排卵药物常用于辅助生殖治疗,如何选择药物、剂量和个体化治疗方案是关键。
现将常用的促排卵药物及作用机制简述如下。
1枸橼酸克罗米芬(CC)
CC为非类固醇类抗雌激素制剂,具有弱雌激素效应,因此能竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体,解除雌激素对下丘脑的负反馈,刺激下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)释放,间接使促卵泡素(FS H)、黄体生成素(LH)水平升高,促进卵泡生长发育,常作为诱导排卵的首选药物。
CC促排卵有效性约80%,但妊娠率仅35%~40%。
其主要原因是CC局部抗雌激素作用使宫颈黏液稠厚不利于精子穿行,并影响子宫内膜发育,虽有优势卵泡生长但子宫内膜过薄影响受精卵着床。
CC副作用较轻,约10%可能发生卵巢增大、腹部不适,少数有头痛、恶心、呕吐。
单用CC发生卵巢过度刺激综合征(OH SS)的可能性较小,停药数周即可消失。
不推荐长期应用促排卵药物,不利于卵巢的休息和功能恢复。
2促性腺激素(G n)
G n是体外受精常用药物,也用于诱导排卵。
G n促排卵方案基于卵泡发育的阈值理论,效果满意。
常用的G n制剂有人绝经期尿促性腺激素(HM G)、高纯度FS H(FS H-HP)、基因重组FS H(r-FS H)、人绒毛膜促性腺激素(H C G)等。
HM G是一种糖蛋白激素,每支含F S H、LH各75I U。
FS H刺激卵泡发育成熟,所产生的雌激素通过正反馈使垂体分泌足量LH而诱发排卵。
对宫颈黏液及子宫内膜影响不明显,因此对CC效果不佳者疗效较好,且价格优势明显。
但HM G易诱发OH SS及多胎妊娠;且使用不当易造成募集卵泡期间和卵泡发育早期LH浓度超过大部分成熟卵泡的/阈值0水平,会抑制颗粒细胞增生,导致卵泡闭锁或卵泡过度黄素化,影响卵子质量。
纯FS H制剂由于糖基化部分的细微区别、异构体的差异,具有生物活性的FS H量明显高于HMG,可有效避免内源性LH过高或LH峰提早出现,提供更完善的生殖生理环境,有利于改善子宫内膜容受性、促进优势卵泡发育,获得高质量成熟卵母细胞。
HCG与垂体分泌的LH结构、作用相似,均系异二构体糖蛋白,最大区别在于B亚单位序列、分泌的调控、药代动力学。
H C G/LH受体结合的半衰期较LH/LH受体结合长,HCG与L H的效应比为1B6,即200I U H C G相当于1200I U LH。
临床应用HCG的目的在于模拟和加强LH在卵子的发生过程和卵巢的激素生成中发挥重要的生物学作用;其与FS H联合使用促进卵泡生成和成熟、诱发排卵。
3G nRH及其类似物(G nRH-a)
G n RH是由下丘脑脉冲式分泌的多肽类激素,90~120 m i n释放1次,促进垂体F S H、LH分泌。
G n RH已经人工合成。
GnRH-a是G n RH的高效类似物,不同分子结构的Gn-RH-a生物学效价存在显著差别,是天然GnRH效价的25~ 100倍,常用制剂有布舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林等,目前以曲谱瑞林生物学效价最高,临床应用最广泛。
G n RH-a具有较天然GnRH强10~20倍的受体亲和力和抵抗酶降解能力。
给药初期先出现垂体激发作用,促进垂体G n分泌,产生一过性fl are-up效应,并促使血清Gn水平暂时性升高;持续给药表现为持续的垂体)卵巢轴抑制效应,造成垂体G n RH受体降调节,脉冲式分泌节奏消失,G n 合成释放显著减少,血清FS H、LH水平降低不足以维持卵泡发育,雌激素下降。
这是一种可逆的垂体降调节作用,可促进垂体G n细胞脱敏,防止早发月经中期LH高峰、卵泡过度黄素化,提高妊娠率。
同时可抑制高雄激素血症。
但使用GnRH-a过量,对垂体和下丘脑的过度抑制可导致卵巢反应降低,需增加Gn用量,否则可致卵母细胞减少,胚胎质量下降。
另外,G n RH-a可抑制颗粒细胞E
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合成,造成可能的溶黄体作用,不利于胚胎着床和妊娠继续。
4促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHant)
G n RH ant较GnRH与G n RH受体(GnRH-R)亲和力强,通过竞争性结合G nRH-R而达到快速抑制内源性G n RH对垂体的兴奋作用,应用数小时即出现FS H/LH释放减少。
GnRH ant的优势:¹没有类G n RH的fl are-up作用,占据受体位点后不产生受体脱敏效应,能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应;º对女性性腺轴有较强抑制作用,所用剂量、用药时间及副作用均较小,使用方法简单,因而可能成为更理想的促排卵兼具卵巢保护性药物。
来曲唑的临床应用
赵军招1,石玉华2
(1温州医学院附属第一医院,浙江温州325000;
2山东大学附属省立医院)
来曲唑(LE)为第3代芳香化酶抑制剂,近年来大量文献报道其在促排卵方面具有一定优势,有望成为新的一线促排卵药物。
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山东医药2009年第49卷第15期。