清洁验证
主讲：柴海毅
GMP 2010年版：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以 有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考 虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取 样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的 性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
一、FDA对设备清洁“警告信”汇总 二、清洁验证的关注点
产品1
产品2
产品3
产品4
3、日治疗量
4、目检有效性
mg
清洗难度 一般 容易 较易 很难
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？
3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
限度和可接受标准制定原则：
1、实际的 2、可以被验证的 3、可实现的 4、能够经得起科学推敲的
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号

制剂残留关注点：
残留关注 制剂 原料药 API、过滤介质残留（如果
有） 反应物残留、中间产物残留、 过滤介质残留
通则
中药
生物制剂
溶解度最小、颜色最深
细胞、代谢产物
微生物、 清洁剂、 润滑剂。
举例：产品一般信息描述
产品名称
活性物料API信息
API1 worst-case评价参数 1、水中溶解性 2、大鼠经口LD50 单位 1g → X ml mg/kg API2 API3 API4
2、化学检验—残留物限度的确定
1) 残留物浓度限度：10 X 10-6 (百万分之十) 2) 生物活性度：正常治疗剂量的1/1000 3) 残留溶剂限度标准
（1）残留物浓度限度
* *
*
10 X 10-6/百万分之十/10ppm 含义：上批产品残留在设备里的物质全 部溶解到下批产品中的浓度限度 ≤ 10 X 10-6 检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度 ≤ 10 X 10-6
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
1、没有定期对设备和器具进行清洁与维护， 有可能造成污染，并对药品的安全性、鉴 别特性、浓度/效价、质量和纯度造成影 响。
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
2、生产中所用的设备（包括器具）的清洁维 护没有建立完善的规程。
（2）生物活性度（安全系数）：
正常治疗剂量的1/1000 * 含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000 * 检测：
*
MTDD = 每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数
允许残留物总量（μg/ cm2 ） =
MTDD X 最小生产批量 X 1000 单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积

B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/1000
1/1000
0.2mg
0.002mg

举例：D药物的生产参数

MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
可用于清洗的化学溶剂 (三级溶剂) 在下 批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂 浓度的0.5%。
特殊产品的限度：

特殊产品，如致敏性产品（青霉素、头孢 类）或高活性产品在使用最好的检测手段 的前提下，不应被检出。 实际上意味着对于这类产品需要采用专用 生产设施。

举例：残留限度的计算
设备信息汇总以及最安全API残留限度 设定： 清洁验证代表性产品分析与残留限度计算.xls
安全系数：
药品种类
外用药 口服制剂
系数设置
1/10 ～ 1/100 日治疗剂量 1/100 ～ 1/1000 日治疗剂量
针剂、注射剂
开发中药物
1/1000 ห้องสมุดไป่ตู้ 1/10000 日治疗剂量
1/10000 ～ 1/100000 日治疗剂量
PDA技术报告：1998增刊52卷 第6号
（3）残留溶剂限度标准：
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
*
该种方法不适用于高效、低剂量的产品。
谢 谢！
计算公式： MAC=
其中： MAC ： TD ： BS ： SF ： LDD ：
TD BS SF LDD
最大允许的残留量 单次给药剂量 该设备上要生产的下一品种生产批量 安全系数 该设备上要生产的下一品种的最大日服用量
举例：A、B、C为三种口服制剂

A：MTDD 20mg
1/1000
0.02mg
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油