药物毒理学
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授课内容
总论 药物/毒物代谢动力学 靶器官毒理 一般药理学评价 免疫毒性 急性毒性研究 长期毒性研究
局部用药的毒性研究 药物遗传毒性试验 生殖毒性试验 致癌作用,依赖性研究 药物安全评价研究
GLP
2学时 4学时 2学时 1学时 1学时 2学时 4学时
4学时 1学时 1学时 2学时 2学时
2学时
第一章 总论
二、毒理学的发展历史 1、古代:
偶然中毒
狩猎箭毒 toxikosLeabharlann 谋杀解毒9
2、近代 ❖ «神农本草经»收录药物
及解毒药
❖ 瑞士医生 Paracelsus (1493- 1541) 提出了剂 量的概念,被称为是 “现代毒理学之父.”
❖ 1815年,西班牙人Orfila 出版了第一本毒理学专 著《毒物的特性》
3、研究的意义 社会意义 实用意义
药物研发 临床应用
法规
1、发现毒理学研究
因应高通量体外/体内毒性筛选方法的开发
培养细胞(动物细胞、人体细胞、基因重组细胞) 培养组织(动物及人体组织) 少量动物的体内评价法(Mini-Tox.)
Bioinformatics Toxicogenomics Toxicoproteomics Metabonomics
体外试验(in vitro test):利用离体器官、培养的细胞或 细胞器进行毒理学研究
体内T试h验e(inDvoivosteestM):整a体k动e物s试t验h,e多P采o用i哺s乳o动n
物,例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等
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四、展望
❖ 从高度综合(集化学、生命科学和基础学科知识为一体)
毒理机制
应用毒理学
危险度评估(risk assessment)和管理 法规(regulation)及
措施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理,为解毒 和安全使用 提供“理论
基础”
系统的毒 性研究, 明确安全 性范围。
评价
三、研究方法 ❖ 毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒
的各种条件,观察实验动物的毒性反应,再外推 到人。
第一节 毒理学定义、发展历史、意义 第二节 药物毒理学 第三节 药物毒理学的基本概念(重点) 第四节 药物毒性作用及其机制
第一节 毒理学定义、发展历史 研究方法、展望
一、定义: 毒理学(toxicology )是一门研
究在特定条件下,外源物(化学、 生物、物理)对生物体有害作用的 综合性学科。
第一节 毒理学定义、发展历史、研究目的
治疗用生物制品 :新药毒理学研究资料就有10项 (资料 18-28) ,约占总数的1/4
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3 临床安全性评价
3.1 新药的临床研究 :
I期:探索安全的人用剂量 II期:疗效、不良反应 III期:大样本观察
“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”
Traite de Toxicoloie
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The Dose Makes the Poison
appropriate doses. (Poisons are not harmful at a sufficiently low dose)
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3、现代毒理学 ❖ 1930年:
➢ <<Archives of Toxicology>>创刊 ➢ 美国NIH成立
❖ 1937年:
➢ 引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”促成美国FDA的成
❖ 立195T5年he: Dose Makes the Poison
➢ Lehman,《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》
❖ 1965年:
➢ 国际毒理学协会成立
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现代毒理学的研究领域
发现和识别外 源性毒物的 “潜在危害 (potential hazard)”的
“证据
(evident)”
描述性毒理学
药物毒理学
(DRUG TOXICOLOGY)
雾霾 抗菌素
农药
芥子气 蓖麻毒素
战争
环境
食品
三聚氰胺 苏丹红 孔雀石绿 转基因?
苯 重金属 粉尘
工业
日用 品
药品
Safe ?
VOCs DEHP
Hg Pb 甲醛
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安全、有效、质量可控
药品三要素
为何是安全的?依据呢? 药物毒理学 研究结果
亮菌甲素事件?欣弗事件?甲胺喋呤 事件?毒胶囊?
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课程简介
药物毒理学是一门研究药物对生命
有机体有害作用及其机制的科学,是 支撑药物安全性评价的“证据”来源, 是指导新药研究与开发的关键手段。
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教学目的与要求
掌握药物毒理学的基本概念、研究内容 掌握基本的研究方法
积累知识
了解药物毒性作用的机制、药物安全性 评价的法规与技术要求。
发现问题、解决问题
❖ 转化医学(Bench to Bedside, Bench-Animal- Bedside)
❖ 同时是基础学科又有直接的应用,面临着巨大的挑战
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第二节 药物毒理学
1、定义:是一门研究药物对生命有机体有害作 用的科学。
2、目的: 认识、掌握药物的毒性性质、作用机制 为临床安全用药提供科学依据
到高度分化(形成多个交叉分支学科)
❖ 从体内试验(in vivo)到体外试验(in vitro),即整体
动物试验到替代试验(3R)
(Refine, Reduce, Replacement)
❖ 从结构-活性关系(SARs)到定量结构-活性关系
(QSARs)
❖ 从定性毒理学到定量毒理学
❖ 从微观(细胞、生化、分子)到宏观(群体)
❖减少化合物用量 ❖缩短评价时间 ❖提高人体外延性
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2 新药临床前安全性评价
新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评 的重要内容,CFDA发布的《药品注册管理办法》 中规定 :
化学药 :新药毒理学研究资料就有9项(资料18-26),约 占总数的1/3
中药 :新药毒理学研究资料就有7项 (资料21-27),约 占总数的1/4
An apparently nontoxic chemical can be toxic at high
doses. (Too much of a good thing can be bad).
Highly toxic chemicals can be life saving when given in