ＣＡＬＲ突变的ＥＴ患者白细胞计数和血红蛋白低，而血
万方数据
自堕堑：鲞旦疸！Ｑ！！生！旦箜丝鲞箜！塑！业！！堂！！堡！鲢嗵！鱼！！！坐Ｐ！！里！！』！！Ｙ垫！！！！些！兰！塑！：！
・４０９・
小板计数较高。
１．１．３
罕见，但见于１９名的有ＭＰＮ转化的白血病［ｉｏ］。ＩＫＺＦｌ
突变可能导致ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路活化。
ＮＦｌ和ＮＲＡＳ基因是ＭＡＰＫ信号转导途径的组成 成分。ＭＡＰＫ信号转导途径是ＪＡＫ２的下游主要目标基 因之一。最近的研究显示ＭＡＰＫ信号转导途径的基因 如ＮＦｌ和ＮＲＡＳ在ＭＰＮ患者中较常见。ＮＲＡＳ基因突变 导致其蛋白活性增强，从而影响ＪＡＢＳＴＡＴ信号通路８。
Ｕ２ＡＦｌ基因突变
ＮＦＩ是ＲＡＳ途径的负调控基因，ＮＦＩ突变导致其失 活，减少对ＲＡＳ途径的抑制。 １．２转录因子突变
１．３
１。３．１
ＭＰＬ基因突变
ＭＰＬ编码的蛋白是一种促血小板生成素（ＴＰＯ） 的受体［州。ＭＰＬ基因突变见于３％～５％的ＥＴ和８％
～１
ＤＮＡ甲基化相关基因突变
ＴＥＴ２基因突变
０名的ＰＭＦ患者，最常见的突变位于１ ０号外显
ＴＥＴ２基因突变编码的甲基胞嘧啶双加氧酶可将
甲基胞嘧啶转化为５．羟甲基胞嘧啶，从而调控ＤＮＡ甲 基化状态’ｓ１。ＴＥＴ２基因突变见于１６％的ＰＶ、５名的ＥＴ 及１ ７％的ＰＭＦ患者。
ＪＡＫ２基因突变包括Ｖ６１ ７Ｆ突变和ｌ ２号外显子 突变。Ｖ６１ ７Ｆ突变点位于ＪＡＫ２基因第１ ４号外显子 上，ｌ ８４９位的乌嘌呤点突变为胸腺嘧啶，使得ＪＡＫ２ 第６１ ７位的缬氨酸错义编码为苯丙氨酸，该突变见于 ９０％以上的ＰＶ和５０％左右的ＥＴ和ＰＭＦ患者［１Ｉ。突变
以及免疫调节等重要的生物学过程。这条信号通路主
ＪＡＫ２基因突变，都表现出ＪＡＫ．ＳＴＡＴ靶基因信号表达
性白血病。近年来，随着ＪＡＫ２基因突变的发现，ＭＰＮ 的发病机制和治疗研究取得了很大进展。
的上调。提示ＪＡＫ．ＳＴＡＴ途径在ＭＰＮ发病中具有核心
作用。
１．１．１
１发病机制的研究进展
ｉ．ｉ
ＪＡＫ２基因突变
ＩＡＫ—ＳＴＡＴ信号通路相关突变
ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡
ｄｒｕｇｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇｌｙ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ＪＡＫ２ ｇｅｎｅ；Ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｔｈｅｒａｐｙ
ｂｃｒ．ａｂｌ阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（ＭＰＮ）包括 真性红细胞增多症（ＰＶ）、原发性血小板增多症（ＥＴ）
鱼鱼疸：燮里壅垫！ｉ笙！旦笙丝鲞箜！塑！型婴生堕堡！！！里堕鱼生！竺Ｐ！！坐！！也垃！！！！！！！！：丝！塑！：！
・专论・
骨髓增殖性肿瘤治疗与发病机制的 研究进展
黄达永王昭
【摘要】ｈｅｒ—ａｂｌ阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（ＭＰＮ）是起源于造血干细胞的克隆性疾病，包括真 性红细胞增多症（ＰＶ）、原发性血小板增多症（ＥＴ）和原发性骨髓纤维化（ＰＭＦ）。随着ＪＡＫ２基因突变的 发现，研究者又陆续发现了许多新基因突变，使得对ＭＰＮ发病机制的认识逐步深入，针对这些发病机制 的新型药物也不断出现。
ＳＲＳＦ２基因突变
ＳＲＳＦ２基因编码富含丝氨酸／精氨酸剪接因子 ２，参与组成ｍＲＮＡ剪接体，剪接体组分突变影响前体 ｍＲＮＡ的剪接，影响细胞分化。ＳＲＳＦ２突变见于２．６％～
１
原发和继发）和３％的ＰＶ患者’９、。
１．２．２
ＩＫＺＦＩ基因突变
最近的研究发现，ＩＫＺＦｌ基因缺失在ＭＰＮ中比较
７．０名的ＰＭＦ患者，有突变的患者易转化为白血病。
ｆｒｏｍ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ
ｃｅｌｌ ｃｌｏｎａｌ
ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｂｃｒ—ａｂｌ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ（ＭＰＮ）ｉｎｃｌｕｄｅ
ｖｅｒａ（ＰＶ），ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ（ＥＴ）ａｎｄ
ｎｅｗ
ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＰＭＦ），Ｗｉｔｈ
１．１．５
ＤＮＭＴ３Ａ基因编码ＤＮＡ甲基转移酶，催化ＤＮＡ的 ＣｐＧ双核苷酸甲基化。ＤＮＭＴ３Ａ基因突变会抑制ＤＮＡ 的甲基化。ＤＮＭＴ３Ａ基因突变见于约１ ０％的ＭＰＮ患 者。有ＤＮＭＴ３Ａ基因突变的患者易转化为急性白血病。
１．３．３
ＩＤＨｌ／２基因突变
ＬＮＫ（又名ＳＨ２８３）基因突变
ＩＤＨｌ／２基因编码异柠檬酸脱氢酶１和２，催化 异柠檬酸转化为ｄ一戊酮二酸。突变的ＩＤＨｌ／２催化
要由３个部分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸
激酶ＪＡＫ和转录因子ＳＴＡＴ。ＪＡＫ是一类非跨膜型的酪 氨酸激酶。ＳＴＡＴ在信号转导和转录激活上发挥了关
键性的作用。目前已发现ＳＴＡＴ家族的６个成员，即 ＳＴＡＴＩ～ＳＴＡＴ６。ＪＡＫ—ＳＴＡＴ信号通路的传递过程如下：
导致ＪＡＫ２的激酶活性增强，在没有细胞因子的时候
Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｗａｎｇ Ｚｈａｏ，Ｅｍａｉｔ：ｚｈａｏｗｗｗ２６３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｐｒｉｍａｒｙ
Ａｓ ｏｒｉｇｉｎａｔｅｄ
显示ＣＡＬＲ基因突变可激活ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路，但具
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—９９２１．２０１５．０７．００７
作者单位：１０００５０首都医科大学附属北京友谊医院血液科 通信作者：王昭，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｗｗｗ２６３＠ｙａｈｏｏ．【ｎｍ
体作用机制目前还不清楚㈧。与ＪＡＫ２突变相比，具有
异常活化Ｅ
１．１．６
６ｌ。
ＳＯＣＳ家族蛋白基因突变
１．４组蛋白修饰和剪接体相关基因突变
１．４．１
ＳＯＣＳ家族蛋白基因突变见于少数没有ＪＡＫ突变
ＡＳＸＬＩ基因突变
的患者，但是有这些基因突变的患者向白血病转化的 风险高。ＳＯＣＳ家族蛋白通过与ＪＡＫ或上游细胞因子 的结合负调控ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路。这些基因突变在
ＭＰＮ中比较少见，但有研究发现ＭＰＮ患者中ＳＯＣＳ家 族蛋白基因过度甲基化或基因缺失，说明这些基因也 是ＭＰＮ的重要基因［７Ｉ。
１．１．７
ＡＳＸＬＩ基因编码一种染色质修饰蛋白，可以与组 蛋白Ｈ１．２结合，抑制染色质的转录。ＡＳＸＬＩ突变导 致ＭＰＮ的机制目前还不是很清楚。ＡＳＸＬＩ突变见于
１
３％～２３％的ＰＭＦ、５％～２５％的ＰＶ及５％～１ ０％的
产生２一羟戊二酸（２．ＨＧ），导致０【．戊酮二酸降低和 ２．ＨＧ的聚积，进而降低ＴＥＴ２的活性引起发病。 ＩＤＨｌ／２基因突变见于１．９％的ＰＶ、０．８％的ＥＴ及 ４．２％的ＰＭＦ患者。
ＬＮＫ调节蛋白是ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路的一个调节 因子，ＴＰＯ激活后，ＬＮＫ牢牢结合ＪＡＫ２，抑制下游ＳＴＡＴ
激活，从而对ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路产生负反馈调节。 ＬＮＫ基因突变后，负调控消失导致ＪＡＫ．ＳＴＡＴ信号通路
的酪氨酸磷酸化作用而活化。激酶ＪＡＫ催化结合在受
体上的ＳＴＡＴ蛋白发生磷酸化修饰，活化的ＳＴＡＴ蛋白
和原发性骨髓纤维化（ＰＭＦ），是起源于造血干细胞的 克隆性疾病，髓系细胞一系或多系过度增殖。ＰＶ和ＥＴ
可以进展为骨髓纤维化（ＭＦ），三者都可以转化为急
以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基 因的转录。最新的研究显示，ＭＰＮ患者无论是否伴有
Ｖ６１
７Ｆ突变的细
患者，阿司匹林的疗效不确切。羟基脲：高危ＥＴ的首
选治疗药物。阿那格雷：其作用机制可能是影响巨核 细胞细胞周期后期（有丝分裂后）分化成熟，使血小 板生成减少。由于不影响ＤＮＡ、ＲＮＡ的合成及巨核细胞
【关键词】骨髓增殖性肿瘤；ＪＡＫ２基因；基因突变；治疗
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｈｕａｎｇ Ｄａｙｏｎｇ，Ｗａｎｇ Ｚｈａｏ． １０００５０，Ｃｈｉｎａ
ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
仍然处于活化状态。ＪＡＫ２ １２号外显子的突变见于 ５％左右的ＰＶ患者。２］。
１．１．２
ＣＡＬＲ基因突变
细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚
化，使得与受体耦联的ＪＡＫ激酶相互接近并通过交互
ＣＡＬＲ基因突变分别见于４８．９％～８２．０％和４３％～ ８８％的没有ＯＡＫ２
Ｖ６１
７Ｆ突变的ＥＴ和ＰＭＦ患者。研究
万方数据
鱼鱼疸：丛里壅垫！！笙！旦箜丝鲞笠！塑ｊ业婴尘堕生！！坠竺堕鱼坠翌Ｐ！！坐！！！！立丝！！！！丛丝！坠：１
２治疗研究进展
２．１
造血干细胞移植或试验性药物治疗。
Ｐｖ的治疗 阿司匹林：对于红细胞比容＞０．４５的患者都建议
具体的治疗药物如下，（１）免疫调节药物：沙利 度胺、来那度胺都可以用于治疗ＨＦ，但不是所有的免
Ｅ丁患者。
１．４．２
ＳＦ３８１基因突变
ＮＦＩ和ＮＲＡＳ基因突变
ＳＦ３８１基因编码Ｕ２小核核糖核蛋白的核心部 分，参与ｍＲＮＡ前体的剪接加工而形成成熟的ｍＲＮＡ。 ＳＦ３８１突变导致剪接异常和目标基因的表达下降，从
而导致疾病的发生。ＳＦ３８１突变见于４．０％一６．５；ｊ；的 ＰＭＦ和３％的ＥＴ患者。
１．４．３
ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＪＡＫ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｍａｎｙ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ。
Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎ—ｄｅｐｔｈ ｓｔｕｄｙ ｏｆ
ｏｆ ＭＰＮ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ．Ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ