★细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段：（1972-
1987）
形态学特征
染色体DNA的降解
内源性核酸内切酶 死亡受钙体离介子导浓的度凋的亡升通高路 ★细相胞关凋基亡因的及分调子控生物学线研粒究体阶介段导，的最凋近亡几通年路
细胞凋亡的信号转导
★细胞凋亡的临床应用基础研究阶段
悉尼·布雷诺尔
罗伯特·霍维茨
4 形态变化 细胞肿胀、细胞结构全面 溶解破坏
5 DNA电泳 弥散性降解， 电泳呈均一DNA片段
6 炎症反应 溶酶体破裂、 局部炎症反应
7 凋亡小体 无
8 基因调控 无
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成、 耗能 细胞皱缩，核固缩， 细胞器结构完整 DNA片段化， 电泳呈“梯状”条带 溶酶体相对完整、 局部无炎症反应 有
FADD
Pro-caspase-8
DD DED
Caspase-8
caspase-10 Pro-caspase-3
细 胞 凋 亡 Caspase-3
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
②线粒体介导的凋亡通路
➢ 由死亡受体非依赖的凋亡诱导信号启动 ➢ 线粒体途径是众多细胞凋亡信号转导途径中最重
抑制性因素
GC
细胞因子：IL-淋2，巴细神胞经凋生亡长因子 某些激素：ACTH,睾酮，雌激素 某些二价金属阳离子、药物
2 细胞凋亡的调控
2.1 信号 2.2 信号转导通路 2.3 酶 2.4 基因
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
2 细胞凋亡的调控
22信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路
★死亡域 ★死亡效应域
Death Domain DD Death Effective Domain DED
★Fas相关死亡结构域蛋白 Fas-associated death domain FADD ★ TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF receptor-associated death domain TRADD
细胞凋亡
Pro-caspase： NH2末端结构域 20KD 、10KD亚基
大小亚基结合 （二聚体）
caspase活化 （异四聚体）
活化过程
★死亡配体 ★死亡受体
FASL Fas
TNF-a TNFR
死亡域death domain DD
★死亡配体 ★死亡受体
DD ★衔接蛋白
FASL Fas
TNF-a TNFR
FASL FAS
FADD
Procaspase-8
FASL FAS
caspase 8
FADD
Caspase-3
Procaspase-8
细胞凋亡
死亡诱导信
FASL
号复合物
FAS
caspase 8
FADD
Caspase-3
Procaspase-8
细胞凋亡
DED
生长因子、信号、Fas抗体 FSAL FAS
死亡效应域 Death EffectiveDomain DED
Fas相关死亡结构域蛋白 Fas-associated death domain FADD
C端（DD）
N端（DED）
★死亡配体 ★死亡受体
★衔接蛋白
FASL Fas
TNF-a TNFR
TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF receptor-associated death domain TRADD
凋亡诱导因子 apoptosis inducing factor
②线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧
MPT开放
膜通透性↑、△m↓
凋亡复合体apoptosome
Cyt.c Apaf-1活化
Cyt.c + Apaf-1
dATP
Cyt.c Apaf-1活化
CARD
+
Caspase-9 Pro-Caspase-3
Caspase-3
Pro-caspase-9
凋 亡
2 细胞凋亡的调控
2.2信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路 ②线粒体介导的凋亡通路
联系
FASL FAS
caspase 8
FADD
Caspase-3
Procaspase-8
Bid
tBid
Cyt.c
细胞凋亡
2 细胞凋亡的调控
2.1 信号 2.2 信号转导通路 2.3 酶 2.4 基因
要的途径之一 ➢ 该通路涉及一个“凋亡复合体”
凋 Cyto-c 亡 Apaf-1 启
动
因
AIF
子
细胞色素C 线粒体外室
apoptotic protease activating factor-1 凋亡蛋白酶激活因子-1
caspase募集结构域（CARD) Caspase activation and recruitment domain
约翰·苏尔斯顿
2002年诺贝尔生理与医学奖
1 概述
1.1细胞凋亡的研究历史 1.2细胞凋亡的概念
细胞凋亡是由体内外因素触发细胞内预存的死 亡程序而导致的细胞死亡过程。
基因 信号转导通路 酶
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
凋亡
1 性质
病理性，非特异性
2 诱导因素 强烈刺激，随机发生
3 生化特点 被动过程，无新蛋白合成， 不耗能
第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
第二节 细胞凋亡异常与疾病
细胞 死亡
necrosis apoptosis
坏死 凋亡
apoptosis
1 概述
1.1细胞凋亡的研究历史 1.2细胞凋亡的概念
1 概述
1.1细胞凋亡的研究历史
★凋亡概念的形成 1965年澳大利亚科学家发现…
1972年Kerr等科学家首次提出细胞凋亡的概念
2 细胞凋亡的调控
22信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路
死亡配体（细胞外） 死亡受体（细胞膜） 衔接蛋白（细胞内）
FasL Fas FADD
TNF-a TNFR TRADD
2 细胞凋亡的调控
22信号转导通路
①死亡受体介导的凋亡通路
死亡配体（细胞外） TNF-a、FasL 死亡受体（细胞膜） Fas、TNFR 衔接蛋白（细胞内） FADD TR.1 信号 2.2 信号转导通路 2.3 酶 2.4 基因
细胞凋亡是 由体内外因素触 发细胞内预存的 死亡程序而导致 的细胞死亡过程。
诱导性因素
应激
激素和生长因子失衡
腺垂体
理化因素：下高丘温脑、-强垂体酸-碱肾上腺皮质轴 （HPA）
免疫性因素
ACTH
微生物学因素：细菌、G病C分毒泌↑ 肾上腺皮质