恶性淋巴瘤WHO分型---以病理学为基础的治疗策略World Health Organization Classification of Malignant Lymphoma:Therapeutic Strategies Based on Pathology四川大学华西医院血液科刘霆【关键词】恶性淋巴瘤，WHO分型，病理学，治疗近年来，随着病理学、免疫学、遗传学和分子生物学的发展，对恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）疾病的特征有了更深入的认识，根据其病理组织学结构特征和淋巴瘤细胞的生物学特性的差异，将ML分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）两大类，二者在发病率、临床经过、治疗及预后等方面存在明显差异。
两大类淋巴瘤进而还可细分为不同的组织学亚型，每一种病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。
因此，正确的病理分型是临床诊断、制定治疗方案和判断预后的重要前提，以病理学为基础的治疗策略已成为当今淋巴瘤治疗的趋势。
一、霍奇金淋巴瘤病理分型演进自Thomas Hodgkin1832年正式命名霍奇金氏病（Hodgkin’s disease，HD）以来，由于其病理形态的多样性，以及瘤组织中存在混杂的反应性细胞，长期以来对其特征性的异常细胞“里-斯细胞（Reed-Sternberg cell，RS）”的性质和起源存在争论，故近170年来一直沿用“霍奇金氏病”的名称。
1994年Martin-Leo Hansmann，和1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者瘤组织分离的里-斯细胞中检测到免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变，证实了霍奇金氏病肿瘤细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。
典型RS细胞的表型特征为：CD30、CD15、CD40阳性；而CD45阴性；CD20在40%的病例阳性，B细胞特异激活蛋白（B-cell specific activator protein, BSAP）阳性。
1966年的Rye分类法从病理形态学上将HD分为四个类型：淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、以及淋巴细胞消减型。
Rye分类简单实用，目前仍被广泛使用。
1994年欧美修订的REAL分类法将HD分为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance）和经典型（classical Hodgkin’s disease）两大类。
经典型中包含富淋巴细胞型（lymphocyte-rich classical）、结节硬化型（nodular sclerosis）、混合细胞型（mixed cellularity）、和淋巴细胞消减型（lymphocyte depletion）四个亚型。
1997年和2000年的WHO分类法基本沿用了REAL分类，但有两处重要改变：①将霍奇金氏病（HD）正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL）；②明确地将结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma）作为独立的类型从淋巴细胞为主型中分出，其余的沿用REAL分类中经典型的分类。
见表1。
表1 WHO 霍奇金淋巴瘤分类（2000）结节性淋巴细胞为主型（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma，NLPHL ）经典型（classical Hodgkin’s lymphoma，CHL）1.富淋巴细胞的经典型（lymphocyte-rich classical Hodgkin’s lymphoma，LRCHL）2.结节硬化型（nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma，NSHL）3.混合细胞型（mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma，MCHL）4.淋巴细胞消减型（lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma，LDHL）二、霍奇金淋巴瘤治疗进展HL约占全部淋巴瘤的14%，虽然病因学尚未阐明，但EB病毒（Epstein Barr virus）感染是患病的高危因素之一。
HL的疗效取决于病理类型和疾病分期。
病理学类型上：NLPHL被认为是一种惰性疾病，发展很慢；在经典型中，富淋巴细胞型预后最佳，结节硬化型大多良好，混合细胞型居中，淋巴细胞减少型预后最差；少数病例不稳定，病程中可发生转化。
临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法，通常将I-II期的患者定义为早期HL，而将III-IV期患者定义为晚期HL，IV期或有B症状者预后差。
1．结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗WHO分类中将NLPHL作为一种新的病理类型从淋巴细胞为主型中分离出来。
其典型RS细胞罕见，肿瘤细胞具有特征性折痕，核仁不明显，细胞核呈扭曲、分叶状，即“爆米花（popcorn）样”特征，又称“L&H细胞”。
免疫表型为CD20阳性，CDl5、CD30阴性，借此可与经典型HL鉴别（CD20+/-，CDl5、CD30阳性）。
NLPHL临床并不多见，在初发患者中占3~8%，男性与女性患者的比例2~3：1，平均发病年龄为35岁，表现为局限性淋巴结受累，全身症状少见，纵隔病变少于20％。
由于生存期长，晚期复发常见，35％患者可能发展为大B细胞型NHL，影响患者总体生存率的不利预后因素是疾病处于进展期和高龄。
大部分NLPHL患者病变局限，目前认为治疗病变局限的NLPHL患者应采用短程化疗与适度放疗结合的优化方案，通常2个疗程ABVD方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴肼）后给予受累野局部放射治疗即可。
预测这些患者的10年以上的总体生存率超过90%，而继发肿瘤的危险性小。
进展期NLPHL患者一般不具有不利预后因素，因此主张以6个疗程ABVD方案治疗，尽可能减少使用有致癌作用的抗肿瘤药物。
避免过度治疗，减少致命的后期并发症的发生。
NLPHL现在已成为一种可治疗、常能治愈的疾病。
以免疫表型、病理学为基础，建立高效低毒的治疗方案是目前和将来的研究万向。
2．早期霍奇金淋巴瘤的治疗对于无大肿块的IA/IIA期HL患者，放射治疗是标准治疗，95％患者可达完全缓解，长期无病存活率达80%以上，其中一些患者可进一步获得治愈。
虽然采用高能量、扩大野的放射治疗已使HL的预后有了显著改善，但随着追踪观察时间的延长，一些治疗相关的长期不良反应也逐渐显示，使人们对过去认为“成功的”治疗有进一步调整和修正的要求。
总的来说，HL治疗学上的发展可分为三个阶段。
①1960年~1985年，主要研究目标是提高总体生存率；②1985年~1995年，以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容；③1995年至今，以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容。
目前，对早期HL的治疗正出现以下趋势：①过去单纯的放疗普遍被整合入适当的化疗，即注意到在早期HL给以适量全身化疗的重要性；②放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围；③从既往标准的MOPP（COPP）、COPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案。
意大利淋巴瘤研究组的资料表明：早期HL患者给予ABVD方案化疗4疗程之后，联合36Gy 受累区域放疗，就已能达到巩固疗效和预防复发的作用，无需进行扩大野放疗。
欧洲癌症研究组采用EBVP方案（表阿霉素、博莱霉素、长春花碱、泼尼松）治疗6疗程后，完全缓解率为79％。
具有有利预后因素者被随机分为30Gy、20Gy受累区域放疗、或不放疗三组，3年无病存活分别为86%，88%，和68%，总生存率95%。
预后不利因素组继续给予ABVD或BEACOPP （博莱霉素、足叶乙甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）方案化疗，达完全缓解后给予小于30Gy的受累区域放疗，6年无事件生存率（EFS）92%，总生存率（OS）98%。
Diehl等比较了4疗程与2疗程ABVD化疗后联合30Gy或20Gy受累部位放疗的结果，2年无失败存活96.6%, 4组间无显著差异。
3．晚期霍奇金淋巴瘤的治疗晚期HL患者分期III~IV期，通常有B症状或大的瘤块。
上世纪60年代提出的MOPP方案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）是晚期HL患者治疗上的一个主要进步，5年OS为66%，70年代推出的ABVD方案，其抗肿瘤作用更强，5年OS为73%，是目前晚期HL的标准治疗方案。
MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同。
新的强烈化疗方案，如BEACOPP、和Stanford V方案（阿霉素、长春花碱、氮芥、长春新碱、博莱霉素、足叶乙甙、泼尼松）取得了令人鼓舞的结果，可延长患者无病存活时间。
BEACOPP方案8疗程化疗后，通常对原发病灶给予30Gy、残余病灶给予40Gy的巩固放疗，3年OS为91%，强化组OS为92%。
但该方案实施中需要造血生长因子的支持，在65岁~75岁组病人由于化放疗毒性，与ABVD方案相比，并不占优势，且有致不育作用。
Stanford V方案是中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固。
该方案的主要目标是保留患者生育功能，降低白血病发病率。
在用药上减少了阿霉素、博莱霉素、和氮芥的累积剂量，不再使用甲基苄肼。
12周化疗结束后对原发病灶进行36Gy的放疗。
6年EFS为89%，OS为96%，远期继发性白血病少见，大部分患者保留了生育能力。
具体选择化疗方案时，应对患者作预后因素分析。
表2是HL国际预后危险因素评分标准。
表中每项不利预后因素都会使5年EFS下降7%，同时具有4~7项不利预后因素者5年EFS低于50%。
积分＞5分者，不提倡选择BEACOPP方案。
表2 霍奇金淋巴瘤国际预后危险因素评分指标危险因素相对危险度预后评分年龄（岁）＞45 1.39 1性别男性 1.35 1Ann Arbor 分期IV期 1.26 1血红蛋白（g/L）＜105 1.35 1淋巴细胞（×109/L）＜0.6或＜8% 1.38 1白细胞（×109/L）≥15.0 1.41 1白蛋白（g/L）＜40 1.49 1三、非霍奇金淋巴瘤病理分类的演进NHL发病率远高于HL，根据美国2004年的统计，NHL高居肿瘤年发病率和年死亡率的第五位。
自从1863年Wrchor提出“淋巴肉瘤“的概念以来，NHL的病理分型经过数次变化，其中较重要的分类如下：1966年的Rappaport分类完全基于形态学将NHL分为淋巴细胞高分化型、淋巴细胞低分化型、组织细胞型、混合细胞型和未分化型。
由于便于使用和具有良好的临床联系，直到80年代初仍广泛使用，缺点是末阐明淋巴瘤细胞来源。